碳酸二甲酯甲基化合成乙酰甲氧胺的反應研究

申宏丹，朱 馴，項東升，王 群，王 濤

（1.鹽城工業職業技術學院，江蘇鹽城 224005；2.鹽城市綠洲環保科技有限公司，江蘇鹽城 224005）

乙酰甲氧胺是一種重要的醫藥化合物，是制備甲氧胺鹽酸鹽的化工中間體，甲氧胺鹽酸鹽主要用于合成頭孢呋辛、頭孢地尼、新諾明、炔諾明、苯氧菌酯等醫藥產物。隨著市場需求不斷增加，國內外對甲氧胺鹽酸鹽的需求量也逐步增加。甲氧胺鹽酸鹽主要由乙酰羥胺和硫酸二甲酯（DMS）通過甲基化反應合成［1-7］，但是硫酸二甲酯毒性較大。碳酸二甲酯（DMC）是一種環境友好的新型化學試劑，具有獨特的理化性質，越來越多的學者開展用綠色化學原料DMC 代替DMS 等傳統有毒試劑作為甲基化試劑的研究。陳興權等［8］以DMC 為甲基化試劑合成鄰氯苯甲醚，其收率可達88.4%；胡彥汝等［9］以DMC 為甲基化試劑合成咖啡因，其收率可達96.0%。本課題主要研究以DMC 為甲基化試劑合成乙酰甲氧胺的反應，篩選優化的催化劑和相轉移催化劑，并進一步優化反應條件，為綠色生產甲氧胺鹽酸鹽提供技術參考。

1 實驗

1.1 材料

乙酰羥胺、甲醇鈉（自制），DMC（分析純，常州傲華化工有限公司），芐基三乙基氯化銨（TEBA）、四丁基硫酸氫銨（TBAB）、聚乙二醇（PEG-600）、氫氧化鈉、18-冠醚-6、碳酸氫鈉、丙酮、石油醚、二氯化碳、二甲基亞砜（DMSO）、DMF、DBU（分析純，天津市凱通化學試劑有限公司）。

1.2 儀器

反應釜（500 mL），布氏漏斗，SHB-ⅢA 型循環水真空泵，SPN-3001F電子天平。

1.3 實驗方法

將一定量乙酰羥胺加入反應釜中，再加入定量DMC、相轉移催化劑和催化劑，保持一定溫度攪拌反應2～6 h，取樣分析。按照下列公式計算乙酰羥胺轉化率和乙酰甲氧胺收率：

式中：m0為乙酰羥胺反應前的質量；w1為乙酰羥胺反應后的質量分數；w2為反應后乙酰甲氧胺的質量分數；m2為乙酰羥胺完全反應后理論生成乙酰甲氧胺的質量。

1.4 測試

采用Waters-515 型高效液相色譜儀（配置Waters2487 型紫外檢測器，美國Waters 公司）進行定量分析，色譜柱為Waters Symmetry Shield RP18 型（0.15 m×3.90 mm），流動相為甲醇與水的混合溶液（體積比為7∶3），流量0.4 mL/min，柱溫40 ℃，紫外光波長254 nm。

2 結果與討論

2.1 相轉移催化劑的篩選

DMC 作為甲基化試劑，是進行甲基化反應時通常使用的相轉移催化劑［10］，主要作用是將反應物從一相轉移到能夠發生反應的另一相中，加快異相系統反應速率。報道較多的相轉移催化劑有聚醚類、季銨鹽類、季銨堿類等［11-12］。本文選擇幾種效果較好的相轉移催化劑，考察其對轉化率和收率的影響。由表1 可以看出，無相轉移催化劑時，該反應進展比較慢，收率很低。加入相轉移催化劑后，轉化率和收率都有大幅度提升。從轉化率和收率上來看，PEG-600 優于TEBA、TBAB、18-冠醚-6 等。從熱穩定性上來看，聚醚類也優于季銨鹽類，原因是季銨鹽類在高溫下容易分解。18-冠醚-6 由于分子質量較大主要用于金屬絡合物的相轉移反應［13］，對該反應催化效果較弱。故本課題相轉移催化劑選擇PEG-600。

表1 相轉移催化劑對反應的影響

2.2 催化劑的篩選

碳酸二甲酯甲基化一般使用路易斯堿性催化劑［14-15］。本課題選擇乙酰羥胺甲基化反應催化效果較好的幾種催化劑，考察其對轉化率和收率的影響。由表2 可以看出，在無催化劑時，甲基化反應進行得很慢，轉化率和收率都很低。加入催化劑后，轉化率和收率都有明顯提升。從轉化率和收率上來看，NaOCH3、K2CO3、DBU 效果均較好，NaOH、NaHCO3效果欠佳。其中，DBU 效果相對最佳，主要原因是DBU 由于π 鍵作用催化性更強，可能DMC 中的第二甲基也發生了甲基化反應［16-17］。故本課題催化劑選擇DBU。

表2 催化劑對反應的影響

2.3 甲基化反應工藝優化

2.3.1 原料物質的量比

由于DMC 是一種綠色溶劑，在該反應中既是反應物，也可以作為溶劑［18-19］，改變DMC 與乙酰羥胺物質的量比，考察其對甲基化反應的影響。由表3 可知，隨著DMC 與乙酰羥胺物質的量比增加，收率和轉化率也隨之增大，當物質的量比增加至2.0∶1.0 時，轉化率達到最高且趨向平穩，而收率達到最高后略有下降。主要原因是DMC 濃度較低時反應不充分，濃度較高時，由于DMC 沸點較低，氣化現象明顯，局部副反應增加。故選擇n（DMC）∶n（乙酰羥胺）=2.0∶1.0。

表3 原料物質的量比對反應的影響

2.3.2 溫度

DMC 作為甲基化試劑時，反應溫度一般高于DMC 的沸點［20］。由表4 可以看出，隨著反應溫度的升高，收率以及轉化率均逐漸增加，當溫度為120 ℃時，收率以及轉化率達到最高值。溫度繼續升高，轉化率幾乎不變，收率反而下降。主要原因是該反應是放熱反應，從熱力學角度來看，升高溫度對反應不利，但是從動力學角度來看，升高溫度對反應有利，同時溫度升高也會使DMC 的氣化現象更加明顯，造成局部接觸不充分。另外，溫度過高，DMC 有可能部分分解。因此，反應溫度控制在120 ℃為宜。

表4 溫度對反應的影響

2.3.3 反應時間

由表5 可知，隨著反應時間的延長，收率提高，當反應時間為6 h 時，收率最高，繼續延長反應時間，收率緩慢降低。主要原因是當反應溫度較高、反應時間較長時，產物乙酰甲氧胺可能發生分解（發生副反應）。因此，反應時間控制在6 h為宜。

表5 反應時間對反應的影響

2.3.4 PEG-600用量

由表6 可以看出，在不加相轉移催化劑的條件下，收率較低，僅為14.4%。隨著PEG-600 用量增加，收率以及轉化率快速增大，當n（PEG-600）∶n（乙酰羥胺）=0.12∶1.00 時，收率最高（78.1%），轉化率也增加到99.3%。繼續增加PEG-600 用量，收率以及轉化率下降。主要原因是增加PEG-600 用量后，反應液黏度增加，可能會造成局部濃度過高進而生成副產物，以致目標產物收率有所下降。

表6 n（PEG-600）∶n（乙酰羥胺）對反應的影響

2.3.5 DBU 用量

催化劑用量對反應也有一定影響［21］。由表7 可知，隨著DBU 用量增加，收率和轉化率快速增大，主要原因是催化中心增加；當n（DBU）∶n（乙酰羥胺）=0.08∶1.00 時，轉化率和收率均最高，繼續增加DBU 用量，收率和轉化率均有所下降，表明此時活性中心已經飽和，再增加催化劑可能發生不必要的副反應。

表7 n（DBU）∶n（乙酰羥胺）對反應的影響

3 結論

（1）用DMC 代替DMS 等傳統的有毒試劑作為甲基化試劑，取得了一定成效。以DBU 為催化劑，選擇合適的反應條件，可使乙酰羥胺與DMC 進行甲基化反應，為綠色生產甲氧胺鹽酸鹽提供技術參考。

（2）優化反應工藝條件：以DBU 為催化劑，PEG-600為相轉移催化劑，n（乙酰羥胺）∶n（DMC）∶n（PEG-600）∶n（DBU）=1.00∶2.00∶0.12∶0.80，反應溫度120 ℃，反應時間6 h，收率最高可達78.1%，轉化率為99.3%。