降鈣素原水平與維持性血液透析患者全因死亡的關系

顧 峰，吳艷芬，趙歆暉，侯照遠，王志宏，齊華林

（1.上海交通大學醫學院基礎醫學院，上海 200025；2.上海市浦東新區人民醫院腎內科，上海 201200）

血液透析是一種有效的腎臟替代治療方式，但維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者的病死率為5%～27%[1]。有研究發現，血液透析治療本身對人體有一定的危害[2]，MHD患者體內普遍存在微炎癥狀態[3]，其與MHD患者的預后及生存質量密切相關[4]。流行病學調查結果顯示，有26.3%的終末期腎病（end stage renal disease，ESRD）患者會合并慢性心力衰竭[5]。VILLANUEVA等[6]發現，血清降鈣素原（procalcitonin，PCT）水平對無明顯感染心力衰竭患者的長期預后和再住院風險具有獨立預測作用。PCT一般作為炎癥[7]及可能的心力衰竭標志物[8]，與MHD患者全因死亡關系的研究較少。為此，本研究擬探討PCT水平與MHD患者全因死亡的關系。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2019年5月1日—2020年10月31日上海市浦東新區人民醫院進行MHD的患者160例，其中男90例、女70例，年齡28～90歲。入組標準：年齡＞18歲；透析時間≥6個月；行MHD，標準碳酸氫鹽透析液；每周透析3次，單室尿素清除指數（single chamber urea clearance index，spKt/V）＞1.2；所有治療和管理均參照改善全球腎臟病預后組織（the Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）臨床實踐指南進行。排除標準：年齡≤18歲；透析時間＜3個月；嚴重心血管疾病患者；肝功能異常患者；心、腦、肺等器官的嚴重并發癥及急慢性感染、惡性腫瘤患者；近期手術、外傷、大面積燒傷等影響血清PCT水平的非感染性疾病患者。160例MHD患者中有152例患者的透析通路為自體動靜脈內瘺，8例患者采用半永久導管。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 收集所有患者性別、年齡、體質量指數（body mass index，BMI）、吸煙史、原發疾病（慢性腎炎、高血壓腎炎、糖尿病腎炎等）、合并癥（高血壓、糖尿病、心血管疾病）、透析時間、相對容量清除、spKt/V、尿素氮清除率（urea nitrogen removal rate，URR）、透析前血壓、透析前實驗室指標[血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、白蛋白（albumin，Alb）、白細胞（white blood cell，WBC）計數、單核細胞絕對值（the absolute value of monocyte，MO#）、總膽紅素（total bilirubin，TB）、鈉（sodium，Na+）、肌酐（creatinine，Cr）、尿酸（uric acid，UA）、鈣磷乘積（Ca×P）、三酰甘油（triglyceride，TG）、膽固醇（cholesterol，Chol）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、氨基末端B型鈉尿肽原（N-terminal B-type pronatriuretic peptide，NT-proBNP）、維生素D（vitamin D，Vit D）、PCT]的檢測結果。根據紐約心臟病學會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級標準對160例MHD患者進行分級。

1.2.2 隨訪 對所有患者進行隨訪，從2019年8月1日開始，至2021年1月31日結束，隨訪時間為3～18個月，中位隨訪時間為8.4個月。隨訪終點為死亡或完成隨訪。

1.3 分組

采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線得出PCT區分死亡與存活患者的最佳臨界值，以PCT＞最佳臨界值為高PCT組，PCT≤最佳臨界值為低PCT組。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件進行統計分析。呈正態分布的計量資料以±s表示，2個組比較采用獨立樣本t檢驗或t'檢驗。呈非正態分布的計量資料以中位數（M）[四分位數（P25～P75）]表示，組間比較采用Mann-WhiteneyU檢驗。計數資料以例或率表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。采用二元Logistic回歸分析評估高PCT水平的影響因素，分析時選用Forward：LR法，自動剔除P＞0.10的變量，排除缺失比例＞10%及2個組臨床基本資料比較P≥0.1的變量，將單因素分析中P＜0.1的因素納入多因素Logistic回歸方程。繪制Kaplan-Meier生存曲線，采用Log-rankχ2檢驗比較生存率。采用Cox比例風險回歸分析評估PCT與MHD患者全因死亡的關系。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 PCT水平區分MHD患者死亡與存活的最佳臨界值

160例MHD患者中，死亡24例、存活136例。ROC曲線分析結果顯示，PCT區分MHD患者死亡與存活的最佳臨界值為0.466 ng/mL，敏感性為70.83%，特異性為58.09%。以PCT＞0.466 ng/mL為高PCT組（74例），PCT≤0.466 ng/mL為低PCT組（86例）。

2.2 高PCT組與低PCT組一般資料比較

高PCT組透析時間和CRP水平均高于低PCT組（P＜0.01），其他項目2個組差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 高PCT組與低PCT組一般資料的比較

2.3 高PCT水平的危險因素分析

將P＜0.1的項目（TG、HDL-C、CRP）作為自變量，以高PCT水平為因變量，進行二元Logistic回歸分析。單因素Logistic回歸分析結果顯示，TG和CRP水平升高是高PCT水平的危險因素[比值比（odds ratio，OR）值分別為1.225、1.182；95%可信區間（confidence interval，CI）分別為0.998～1.505、1.043～1.339]。多因素Logistic回歸分析結果顯示，CRP水平升高是高PCT水平的危險因素（OR=1.182，95%CI為1.043～1.339）。見表2。

表2 高PCT水平的危險因素分析

2.4 高PCT組與低PCT組生存率比較

高PCT組全因死亡率（23.0%）顯著高于低PCT組（8.1%）（P＜0.05）。Kaplan-Meier生存曲線分析結果顯示，高PCT組生存率顯著低于低PCT組（Log-rankχ2=6.707，P=0.01；Breslow檢驗值為6.828，P=0.009）。見圖1。

圖1 高PCT組與低PCT組的Kaplan-Meier生存曲線

2.5 MHD患者全因死亡的危險因素

采用ROC曲線得出各項指標區分MHD患者死亡與存活的最佳臨界值（年齡為68歲、Alb為38.6 g/L、WBC計數為5.59×109/L、MO#為0.66×109/L、TB為4.8 μmol/L、Cr為961 μmol/L、UA為0.462 mmol/L、PCT為0.466 ng/mL、TG為1.28 mmol/L、TC為3.68 mmol/L、HDL-C為1.17 mmol/L、CRP為1.35 mg/L、NT-proBNP為21 200 pg/mL）。因臨床上高HDL-C為保護因素，低Alb為危險因素，所以HDL-C和Alb均以＞最佳臨界值賦值為0，≤最佳臨界值賦值為1；其他指標均以＞最佳臨界值賦值為1，≤最佳臨界值賦值為0；以有合并癥賦值為1、無合并癥賦值為0。對所有項目進行Cox比例風險回歸分析。

單因素Cox比例風險回歸分析中P＜0.1的項目有年齡、合并高血壓、Alb、WBC計數、MO#、TB、Cr、UA、PCT、TG、TC、HDL-C、CRP、NT-proBNP。將以上項目列入多因素Cox比例風險回歸分析，結果顯示，高PCT水平、低Alb水平、高MO#水平、高NT-proBNP水平是MHD患者全因死亡的危險因素（P＜0.05），高TG水平是MHD患者全因死亡的保護因素（P=0.000）。見表3。

表3 MHD患者全因死亡危險因素分析

續表3

3 討論

MHD是治療ESRD的常用方法，也是延長患者生存時間的主要方法。隨著透析技術的發展，ESRD患者存活率已明顯提高，但MHD患者的全因死亡率是一般人群的6.5～7.9倍[9]，因此，尋找死亡危險因素一直是血液透析領域的研究熱點。近年來，學者們研究了不同血清標志物與透析患者預后的關系[10-11]。MHD患者普遍存在的微炎癥狀態和心臟結構及功能的惡化是其重要的死亡預測因子，但關于血清PCT水平與MHD患者預后的報道較少。為此，本研究探討了血清PCT水平與MHD患者全因死亡的關系。

本研究結果顯示，高PCT組血清TG和CRP水平顯著高于低PCT組（P＜0.01）；多因素Logistic回歸分析結果顯示，CRP水平升高是高PCT水平的危險因素（OR=1.182，95%CI為1.043～1.339）。提示高PCT水平與高CRP水平相關，與陳力平等[12]的研究結果一致。原因可能為：微炎癥狀態是一種溫和、緩慢和持續的免疫炎癥反應，主要表現為白細胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）、CRP等炎癥因子輕微升高[13]。微炎癥狀態是ESRD患者普遍存在的病理狀態，在MHD患者中更為明顯[3]。有研究結果顯示，IL-1、IL-6、TNF-α等炎癥因子可導致血清PCT升高[14]，而升高的PCT又可呈劑量依賴性地促使IL-1、IL-6、TNF-α等炎癥因子水平升高[15]。因此，MHD患者的微炎癥狀態可能是導致CRP和PCT水平升高的原因。

雷瑩等[16]的研究結果顯示，心力衰竭是長期透析患者死亡的獨立危險因素之一，隨著透析時間的延長，因心力衰竭而導致的全因死亡率顯著升高。本研究結果顯示，高PCT組的透析時間長于低PCT組（P=0.001）。原因可能為：心力衰竭是MHD的嚴重并發癥之一，隨著透析時間的延長，心力衰竭的發生和嚴重程度可能會增加，而PCT作為可能的心力衰竭診斷標志物[17]和心力衰竭嚴重程度的標志物[18]，其水平會逐漸升高。由于本研究屬于橫斷面研究，透析時間不能作為自變量納入高PCT水平危險因素的分析中，因此透析時間與高PCT水平的具體關系及內在機制還需要進一步研究。值得注意的是，高PCT組與低PCT組NYHA分級差異無統計學意義（P＞0.05），原因可能與NYHA分級是較為主觀的心功能分級標準，臨床評估時可能存在一定的差異有關。因此，對于MHD患者心功能狀態的評估需要更客觀、全面的評估指標。

本研究Kaplan-Meier生存曲線分析結果顯示，高PCT組生存率顯著低于低PCT組（Logrankχ2=6.707，P=0.01；Breslow檢驗值為6.828，P=0.009）。單因素Cox比例風險回歸分析結果顯示，PCT作為連續型變量時，PCT水平升高是MHD患者全因死亡的危險因素（HR=7.099，95%CI為2.418～20.842，P=0.000）；多因素Cox比例風險回歸分析結果顯示，高水平PCT是MHD患者全因死亡的獨立危險因素（HR=4.409，95%CI為1.757～11.064，P=0.002），提示PCT對MHD患者預后判斷有一定價值。另外，作為傳統微炎癥標志物的CRP也被認為是血液透析患者死亡率的重要預測因子[19]，但本研究結果顯示PCT對MHD患者的預后判斷價值優于CRP。人體內CRP水平易受患者體質量變化、吸煙、飲酒及糖尿病史等因素的干擾，特異性較差[20]。CONTI等[21]的研究結果顯示，PCT較CRP能更精確地評估血液透析患者的微炎癥狀態。因此，PCT在預測MHD患者微炎癥狀態及預后方面可能優于CRP。

本研究結果顯示，低Alb是MHD患者發生死亡的危險因素，低Alb水平的MHD患者的死亡風險較高Alb水平的MHD患者增高6.279倍（HR=6.279，95%CI為1.758～22.420）。與SONG等[22]的研究結果一致。MHD患者普遍存在微炎癥狀態，導致蛋白質水平降低，影響患者的生存質量和生存率。其發病機制可能為：炎癥細胞因子通過酪氨酸蛋白激酶2/信號轉導和轉錄激活因子3（Janus protein tyrosine protein kinase 2/signal transducer and activator of transcription 3，JAK2/STAT3）等信號通路抑制機體蛋白質合成[23]、促進蛋白質分解[24]，導致機體蛋白質儲存減少；同時低Alb可導致患者免疫功能低下，增加感染風險，血液透析耐受性差，更易發生死亡。本研究結果顯示，高MO#的MHD患者死亡風險增高了3.790倍（HR=3.790，95%CI為1.294～11.107）。血液透析患者外周血單核細胞環氧合酶-2（cyclooxyenase-2，COX-2）高表達，促進了患者微炎癥狀態的發展[25]。有前瞻性隊列研究結果顯示，單核細胞/淋巴細胞比值升高的血液透析患者的全因死亡風險升高了5倍[26]。因此，MHD患者單核細胞升高或能提示預后不良。由于本研究未納入單核細胞/淋巴細胞比值，因此單核細胞/淋巴細胞對MHD患者預后的影響尚需進一步研究。本研究結果顯示，高NT-proBNP水平的MHD患者的全因死亡風險增高了2.618倍（HR=2.618，95%CI為1.073～6.389），與HARRISON等[27]的研究結果[NT-proBNP＞20 000 pg/mL者的全因死亡風險增高3.92倍（HR=3.92，95%CI為1.42～10.82）]一致。B型鈉尿肽（B-type natriuretic peptide，BNP）可有效評估正常人群全因死亡的風險，但在ESRD這一特定人群中，BNP水平往往會超過參考區間上限的20倍[28]，BNP對ESRD這一特定人群的全因死亡的預測或可通過調高其基線水平來實現。本研究結果還顯示，高TG水平是MHD患者全因死亡的保護因素，這可能與MHD患者存在的“逆流行病學”現象[29]有關，即高BMI、高血壓、高脂血癥等患者反而具有更好的生存優勢。

本研究尚存在不足之處：（1）由于本研究屬于回顧性隊列研究，所以不能說明PCT與MHD的因果關系，只能說明高PCT水平與全因死亡發生有關；（2）本研究納入較多全因死亡的相關變量，但Cox回歸分析未發現變量的共線性和交互作用，可能還存在未知的混雜變量；（3）血清 PCT水平在預測MHD患者全因死亡中的價值及其影響因素仍需多中心、大樣本、前瞻性研究來進一步驗證，以明確其與MHD患者預后之間的關系。

綜上所述，高PCT水平可能是MHD患者預后的獨立危險因素，并與高MO#、高NT-proBNP和低Alb水平有關，或可作為ESRD預后評估的指標之一。后續研究將著重于不同透析方式下PCT在MHD患者預后判斷中的作用等方面。