利培酮引起的高泌乳素相關因素分析

陳秋瑩，鐘盈花，趙 楠，殷海波，徐 陽，舒 銘

（1.上海市浦東新區精神衛生中心，上海 202334；2.上海市健康醫學院周浦醫院，上海 201318）

精神分裂癥是一組病因未明的嚴重的慢性精神疾病，臨床癥狀表現多樣，以陽性癥狀、陰性癥狀和其他認知障礙為主要特征，全球人群患病率達1.5%[1]，目前主要采用非典型抗精神藥物進行治療，其不良反應包括高泌乳素（prolactin，PRL）、代謝綜合征等[2]。高水平的PRL會導致女性患者發生閉經、泌乳和月經失調，男性患者發生性功能障礙[3]，嚴重影響患者對藥物的依從性。利培酮是目前使用率較高的第2代抗精神分裂癥藥物，療效顯著，但其主要的不良反應是PRL水平升高，發生率為40%～50%[4]。本研究擬探討利培酮誘發高PRL的影響因素，以指導臨床對利培酮的合理使用。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2019年1月—2020年10月上海市浦東新區精神衛生中心住院治療的精神分裂癥患者90例，其中男37例、女53例，年齡20～72歲。依據PRL水平，將PRL≥30 ng/mL定義為高PRL，PRL＜30 ng/mL定義為正常PRL[5]。其中高PRL組53例、正常PRL組37例。本研究經上海市浦東新區精神衛生中心倫理委員會批準（PDJWM-202001）。

納入標準：（1）依據國際疾病分類標準第10版標準，至少由2名主治及以上職稱的精神科醫生獨立作出精神分裂癥診斷，且診斷結果一致；（2）單服利培酮，服藥時間＞6周；（3）年齡＞18歲。

排除標準：（1）處于妊娠期的女性；（2）相關婦科疾病患者；（3）內分泌疾病患者；（4）腦部器質性疾病患者，如癲癇、帕金森病；（5）乙醇、藥物濫用或依賴者。

1.2 方法

1.2.1 臨床一般資料 收集所有患者的性別、年齡、體質量指數（body mass index，BMI）及陽性和陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）評分。PANSS評分由2名主治及以上稱職的醫生進行測評。

1.2.2 樣本采集及檢測 采用肝素抗凝管采集所有患者空腹靜脈血5 mL。采用高效液相色譜-電化學法檢測利培酮的血藥濃度，檢測儀器為LC-2010A高效液相色譜儀（日本島津公司）。采用膽固醇氧化酶法檢測總膽固醇（total cholesterol，TC），甘油氧化酶法檢測三酰甘油（triglyceride，TG），己糖激酶法檢測空腹血糖，檢測儀器為7180全自動生化分析儀（日本日立公司），試劑均購自重慶中元公司。采用cobas e411電化學發光免疫分析儀（瑞士羅氏公司）及配套試劑（電化學發光法）檢測PRL水平。檢測前先進行質控品檢測，質控在控后再進行樣本的檢測。

1.3 統計學方法

采用SPSS 22.0 軟件進行統計分析。呈正態分布的數據以±s表示，組間比較采用t檢驗。計數資料以例或率表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Logistic回歸分析評估高PRL的危險因素。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 高PRL組與正常PRL組臨床一般資料比較

高PRL組女性比例高于正常PRL組（P＜0.001），PANSS評分和空腹血糖低于正常PRL組（P＜0.001）。2個組之間年齡、BMI、TC、TG、利培酮血藥濃度差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 高PRL組與正常PRL組各項指標比較

2.2 高PRL的危險因素分析

Logistic回歸分析結果顯示，性別（女性）、PANSS評分降低和空腹血糖降低是高PRL的危險因素[比值比（odds ratio，OR）值分別為15.843、0.466、0.053，95%可信區間（confidence interval，CI）分別為5.329～47.105、0.259～0.838、0.014～0.202，P＜0.05]。年齡、BMI、TC、TG和利培酮血藥濃度均不是高PRL的危險因素（OR值分別為1.016、1.623、0.449、0.650、0.399，P＞0.05）。見表2。

表2 高PRL的危險因素分析

女性高PRL患者的PRL水平為（86.87±52.57）ng/mL，顯著高于男性高PRL患者[（34.90±21.51）ng/mL]（P＜0.001）。PRL與空腹血糖及PANSS評分之間呈非線性的負相關，相關方程分別為Y=-22.06X+1.75×102、Y=-3.59X+2.46×102。見圖1。

圖1 空腹血糖、PANSS評分與PRL的相關性散點圖

3 討論

高PRL是利培酮治療精神分裂癥的主要副作用[2]。利培酮主要的作用機制為競爭性拮抗腦內多巴胺神經遞質，減少其與突觸后D2受體的結合，從而起到抗精神病性癥狀的效果[6]。PRL是垂體前葉的促乳素細胞合成和分泌的多肽類激素，多巴胺通過垂體柄被運送到促乳素細胞，與細胞膜上的D2受體結合，抑制PRL的合成和釋放，并抑制促乳素細胞的增殖。利培酮在起治療作用的同時也阻斷了多巴胺與下丘腦中促乳素細胞的D2受體結合，從而阻斷了多巴胺對PRL合成和釋放的抑制作用[7-8]。此外，PRL可刺激破骨細胞前體增殖，降低骨密度，增加骨折風險，并通過抑制雌二醇來增加白細胞介素-6的分泌[9]。這些可能會嚴重影響患者的生活質量，進而影響患者的藥物依從性。隨著利培酮在精神分裂癥患者中的廣泛使用，其對PRL的影響越來越受到關注。

本研究結果顯示，服用利培酮的女性精神分裂癥患者比男性患者更易發生高PRL血癥。有研究證實了服用利培酮的女性的PRL水平高于男性（P＜0.001）[10]。DUMONTAUD等[11]的研究結果顯示，性別是利培酮所致高PRL的危險因素（OR=15.843，P＜0.001）。原因可能與女性PRL水平原本就高于男性有關。陳周文等[12]對首發精神分裂癥患者入院前和利培酮治療4周后的PRL水平進行分析，結果顯示女性患者PRL升高幅度明顯高于男性患者（P＜0.001）。本研究結果顯示，利培酮治療患者PANSS評分降低是高PRL的危險因素（OR=0.466，P=0.011）。但也有研究認為利培酮誘發的高PRL與精神分裂癥患者的陰性癥狀呈正相關（P＜0.01），與陽性癥狀無關（P＞0.05）[13]。本研究未對患者的陽性癥狀評分和陰性癥狀評分分別進行統計，且收集的患者大多是陽性癥狀較明顯的患者。利培酮抑制大腦中多巴胺與D2受體結合的作用越明顯，PANSS評分越低，同時引起下丘腦中多巴胺對促乳素細胞抑制作用減弱，導致PRL分泌增多。本研究結果還顯示，高PRL組空腹血糖低于正常PRL組（P＜0.001），空腹血糖降低是高PRL的危險因素（OR=0.053，P＜0.001）。有研究人員通過向小鼠腦室注射不同劑量的PRL，發現低劑量PRL和高劑量PRL均可提高胰島素β細胞的活性，從而調節血糖[5]。LI等[14]對2 478名美國女性進行了長達9年的隨訪，發現高PRL可以降低2型糖尿病的發生。由于利培酮也會引起糖、脂代謝紊亂[15]，所以在控制高PRL的同時應密切監測患者的血糖水平。

本研究的不足之處在于樣本量較小，追蹤時間較短，是基于患者治療6周得出的結果。由于精神分裂癥患者使用藥物治療的周期較長，因此后續將對患者進行長時間的隨訪，分析使用利培酮治療對患者的影響。

綜上所述，利培酮可誘發高PRL。因此，對于已出現高PRL的精神分裂癥患者，尤其是已出現內分泌紊亂的女性患者，應減少利培酮的使用量，或換用其他抗精神分裂癥藥物。另外，利培酮治療患者的PANSS評分越低，PRL水平越高，因此在控制PRL水平的同時，應關注患者癥狀的反彈。利培酮還可引起糖、脂代謝紊亂，但利培酮引起的高PRL又可增加胰島素的分泌，從而降低血糖。因此，應加強對使用利培酮治療的精神分裂癥患者各項指標的監測，實行個性化治療，以提高藥物的療效及患者依從性，從而提高患者的生活質量。