先天性耐藥結核病一例并文獻復習

岳英 黃婷婷 任斐 馬進寶 漆沄

耐多藥結核病(multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB)是目前引起全世界范圍內的嚴重的公共衛生問題，先天性結核病亦是一種罕見、診斷困難的嚴重結核病，因而先天性耐藥結核病的發生率更低。由于臨床表現不具有特異性，臨床上先天性結核病常與新生兒常見疾病重疊，極易被誤診誤治。現如今全世界范圍內關于這個年齡組的循證醫學數據缺乏，新生兒年齡組MDR-TB的指南、共識數據更加有限，這也使得先天性耐藥結核病的二線抗結核藥物的選擇成為目前臨床醫師棘手的問題。本文對1例從患兒的診斷、臨床特點、治療思路以及母親的臨床資料進行了詳細闡述，且結合文獻復習了先天性結核病的臨床特點、治療過程，旨在為該類疾病的診斷以及治療方面積累經驗，以改善患者預后。

臨床資料

患兒，女，試管嬰兒，50 d，因“發熱1個月于2020年10月31日”入住西安市胸科醫院婦兒結核科。1個月前患兒無明顯誘因出現發熱，測體溫38.6 ℃，伴有陣發性咳嗽、喘鳴，偶出現干嘔。無吐奶，無腹瀉、便秘，無抽搐，無皮疹，無四肢痙攣強直。于當地醫院行胸部CT檢查，提示“雙肺彌漫分布粟粒結節狀密度增高影”，擬診為“新生兒感染性敗血癥”，給予“利奈唑胺 30 mg 2次/d；伏立康唑 12 mg 2次/d；亞胺培南100 mg 3次/d”靜脈滴注，抗感染聯合抗真菌治療2周后好轉出院。出院后于第2天再次出現發熱，咳嗽、喘鳴頻次較之前增多。當地醫院進一步行真菌、普通菌、病毒、自身抗體以及免疫因素等檢查，未發現異常；復查胸部CT，顯示病灶粟粒狀陰影無明顯吸收(圖1)，行頭顱MRI，報告未出。繼而于我院行胃液抗酸桿菌染色、結核分枝桿菌核酸檢測(TB-PCR)、結核分枝桿菌GeneXpert MTB/RIF檢查，結果均為陽性，診斷為結核病，入住我科。患兒系1胎，足月順產，無產道擠壓、缺氧、誤吸及外傷史，出生后即接種卡介苗及乙肝疫苗，母乳喂養。

圖1 2020年9月30日，患兒行胸部CT平掃(肺窗)，顯示雙肺可見彌漫性、大小不等的粟粒狀的結節狀密度增高影，邊緣尚清晰，雙側肺門影增大，雙側胸腔未見積液(此圖顯示雙肺中葉的局部位置) 圖2 2020年9月30日，患兒行頭顱MRI檢查，雙側大腦半球、腦干、小腦可見低密度異常信號影，腦室系統對稱，未見擴大 圖3 2021年3月30日，患兒行胸部CT平掃(肺窗)，雙肺可見彌漫性、片狀融合的結節狀密度增高影，邊緣欠清晰，雙側肺門影增大(二線抗結核治療2個月末，肺部粟粒狀結節滲出陰影病灶較入院時明顯減少，雙側肺門腫大未見明顯變化) 圖4 2021年3月31日，患兒復查頭顱MRI，雙側大腦半球、腦干、小腦未見異常信號密度影，腦室系統對稱，未見擴大(腦膜病灶較入院時明顯吸收) 圖5 2021年9月14日，患兒行胸部CT平掃(肺窗)，雙肺可見結節狀密度增高影，雙側肺門影稍增大(二線抗結核治療9個月末，肺部粟粒狀滲出影明顯吸收，雙側肺門縮小)

入院查體：體溫為37.1 ℃，脈搏為136次/min，呼吸頻率為23次/min，體質量3 kg，血氧飽和度95%(未吸氧靜息狀態下)。精神、食奶欠佳，全身皮膚黏膜蒼白，無皮疹及出血點，全身淺表淋巴結未觸及腫大；聽診雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，無胸膜摩擦音，心臟未聞及雜音及異常心音。腹部柔軟，肝脾肋下2 cm，移動性濁音陰性。生理反射正常，病理反射未引出。

入院一般檢查：血氣分析(未吸氧狀態下)：pH值為7.46，二氧化碳分壓26.7 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，氧分壓92 mm Hg，氧飽和度100%。血常規檢查顯示：白細胞計數為16.13×109/L[參考值 (4～10)×109/L]，中性粒細胞計數為6.88×109/L[參考值 (1.8～6.3)×109/L]，淋巴細胞計數為6.99×109/L[參考值 (1.1～3.2)×109/L]，紅細胞計數為2.82×1012/L[參考值 (3.8～5.1)×1012/L]，血小板計數為551×109/L[參考值 (125～350)×109/L]；尿常規、便常規、肝腎功能、電解質、心肌酶均正常；血液T淋巴細胞、B淋巴細胞以及自然殺傷(NK)細胞均正常。腹部超聲：肝門淋巴結未見異常，肝、膽、胰、脾、雙腎、膀胱，雙側輸尿管未探及明顯異常。氣管鏡檢查：會厭稍腫脹，氣管隆突銳利，可見大量稀薄分泌物溢出，左上葉分支存在，灌洗后可見稀薄分泌物溢出，左下葉少許分泌物溢出，右側支氣管氣管通暢，可見少量白色分泌物。行腰椎穿刺(2020年10月14日)，腦脊液常規：蛋白定性陽性(+)，細胞總數94×106/L，白細胞總數14×106/L；腦脊液生化：蛋白為613.3 mg/L(參考值80～450 mg/L)，氯化物為113.3 mmol/L(參考值120～130 mmol/L)，葡萄糖為3.4 mmol/L(參考值2.50～4.40 mmol/L)，腺苷脫氨酶(ADA)為3 U/L(參考值0～8 U/L)。頭顱MRI顯示(2020年9月30日外院報告)：雙側大腦半球、腦干、小腦可見低密度異常信號影，腦室系統對稱，未見擴大(圖2)。結核菌素皮膚試驗(PPD試驗)、結核抗體檢測和γ-干擾素釋放試驗(IGRA)均為陰性。再次復查胃液抗酸桿菌染色、GeneXpert MTB/RIF以及TB-PCR，均為陽性。

診斷上排他檢查：(1)出生后接觸患兒的家人均進行結核病相關排查，未發現異常，被家人感染的可能性排除；(2)出生后接種卡介苗，但并無接種部位及同側腋下淋巴結的異常表現，卡介苗引起的播散性卡介苗病可能性小；(3)產程過程中無誤吸以及擠壓傷史，排除產道吸入感染。由此考慮先天性結核病(亞急性血行播散性肺結核、結核性腦膜腦炎)[1]。參照文獻[2]進行給藥治療，強化期方案予“異煙肼注射液0.03 g，1次/d，靜脈滴注；利福平注射液0.04 g，1次/d，靜脈滴注；吡嗪酰胺片0.12 g，1次/d,口服”和“葡醛內酯片 50 mg，3次/d，口服”抗結核、保肝治療。治療2周后患兒咳嗽頻次減少，喘鳴較前減輕，體溫降至正常。復查胸部CT縱隔窗以及肺窗，顯示結節病灶較2周前稍有吸收，肺門及縱隔淋巴結無明顯變化。復查胃液3次抗酸桿菌染色均為陰性，綜合分析提示治療有效。但3周后胃液分枝桿菌培養陽性，菌種鑒定為結核分枝桿菌復合群，藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)結果提示：異煙肼(H)1.6 μg/ml，耐藥；利福平(R)4 μg/ml，中敏；利福噴丁(Rft)2 μg/ml，耐藥；莫西沙星(Mfx)<0.5 μg/ml，敏感；左氧沙星(Lfx)<2 μg/ml，敏感；對氨基水楊酸鈉(PAS)<2 μg/ml，敏感；阿米卡星(Am)<1 μg/ml，敏感；克拉霉素(Clr)<4 μg/ml，敏感；卷曲霉素(Cm)<2.5 μg/ml，敏感；利福布汀(Rfb)<0.75 μg/ml，敏感；丙硫異煙胺(Pto)<10 μg/ml，敏感；帕司煙肼(Pa)2 μg/ml，耐藥；氯法齊明(Cfz)<2 μg/ml，敏感；卡那霉素(Km)<2.5 μg/ml，敏感。診斷為MDR-TB，但與患兒臨床指標好轉相矛盾。組織科室以及全院會診討論,認為治療有效，建議繼續原方案治療，動態觀察病情變化。

堅持H-R-Z抗結核治療1個月時，患兒再次出現午后發熱，最高可達38.7 ℃，多于晚8時至10時，持續2 h，物理降溫后可降至正常，且陣發性咳嗽、氣喘頻次較前2周再次增多。復查血常規顯示：白細胞計數為29.14×109/L，中性粒細胞計數為14.40×109/L，淋巴細胞計數為11.77×109/L，血紅蛋白為89 g/L。胸部CT提示左肺下葉較1個月前實變部分增大。考慮是否合并支氣管肺部感染，加用“亞胺培南西司他汀80 mg，3次/d，靜脈滴注”抗感染治療5 d,癥狀仍無改善。再次詳細分析之前治療方案過程，組織耐藥專家組討論，認為一線抗結核治療方案失敗，建議調整方案治療。告知患兒家屬病情、二線抗結核藥物的不良反應，并簽署知情同意書。參考各相關指南和共識[3-7]，認為貝達喹啉不建議5歲以下兒童使用；氟喹諾酮類藥物在18歲以下禁用；氨基糖苷類注射劑存在聽力損傷風險且患兒不易監測。最終暫擬定方案為：利奈唑胺(0.06 g，口服，2次/d)-氯法齊明膠囊(30 mg，1次/d，口服)-環絲氨酸膠囊(60 mg，口服，2次/d)-吡嗪酰胺片(125 mg，1次/d，口服)-丙硫異煙胺片(30 mg，3次/d，口服)聯合葡醛內脂片(50 mg，3次/d，口服)。2周后體溫降至正常，至2個月末癥狀未再反復，且咳嗽頻次明顯減少，氣喘減輕。精神好轉，食奶量增加，體質量較1個月前增重2 kg，身長增加3 cm。復查血常規，白細胞較前降低，血紅蛋白較前升高；復查胸部CT顯示雙肺彌漫性結節病灶較前明顯減少，肺門以及縱隔淋巴結較前縮小(圖3)；復查3次胃液抗酸桿菌染色均陰性，分析治療有效；復查腰椎穿刺(2021年4月1日)：腦脊液蛋白為324.3 mg/L，氯化物為123.3 mmol/L，葡萄糖為3.4 mmol/L，ADA為3 U/L。頭顱MRI顯示(2021年3月31日)：雙側大腦半球、腦干、小腦未見異常信號影，腦室系統對稱，未見擴大(圖4)。門診隨訪，分別于二線抗結核治療第1、2、6、9個月末復查胃液抗酸桿菌染色，以及于治療第2、6、9個月末復查分枝桿菌培養，結果均為陰性；9個月末復查胸部CT顯示粟粒狀陰影明顯吸收(圖5)。治療期間定期復查血常規、肝腎功能、電解質、心肌酶譜、血紅細胞沉降率、C-反應蛋白(CRP)以及超敏CRP，均在正常范圍。

母親臨床資料

婚后5年未避孕未孕。助孕前行子宮輸卵管造影顯示：雙側輸卵管遠端擴張，未見造影劑彌散于腹腔。行PPD試驗顯示：硬結平均直徑10 mm(中度陽性)；血液結核抗體檢查陰性；胸部正位片X線檢查：心、肺、膈未見明顯異常。綜合考慮因輸卵管因素導致不孕，遂選擇輔助生殖。移植成功后2周內檢查血人絨毛膜促性腺激素(HCG)水平以確定妊娠。因此次新生兒發現結核病，進一步行產后惡露的抗酸桿菌染色、GeneXpert MTB/RIF以及結核分枝桿菌培養均為陽性。藥敏試驗以及菌種鑒定結果為結核分枝桿菌復合群，提示耐多藥，與患兒同種同源，給予6Lfx-Lzd-Cs-Z-Am/12Lfx-Lzd-Cs-Z二線抗結核耐藥方案治療。目前治療第11個月，定期復查，未訴明顯藥物不良反應。

文獻復習

通過查閱中國知網、萬方數據庫、中華期刊全文數據庫及PubMed數據庫，以“先天性結核病”為中文關鍵詞，以“Congenital tuberculosis”為英文關鍵詞進行文獻搜索。檢索到國內外相關文獻24篇。本文主要選取母親行體外受精-胚胎移植技術(IVF-ET)后，新生兒發現先天性結核病的11篇文獻(表1)進行綜合復習。文獻報道加上本例共18例患兒[8-18]，其中2對雙胞胎。

表1 相關文獻中患兒的臨床資料

共描述了16位母親孕前臨床資料，其中母親有結核病病史或結核病密切接觸史的共12例，無結核病病史或結核病密切接觸史的4例；母親在助孕前行結核感染篩查的5例，未進行篩查的11例。18例患兒的臨床主要表現為：咳嗽12例，呼吸困難11例，發熱10例，肝脾腫大5例，黃疸3例，呼吸暫停和腹瀉各2例，耳部化膿1例。患兒胸部CT掃描顯示17例(94.4%)表現為彌漫分布的粟粒狀結節影，縱隔、肺門淋巴結腫大，雙側少量胸腔積液，1例(5.6%)胸部影像學表現無明顯異常，表現為耳部化膿性感染。

16例(88.9%)患兒前期按“新生兒肺炎、膿毒血癥、發熱待查、肝脾腫大”抗感染治療無效后才進行結核病的相關檢查，發病到診斷時間間隔為3～44 d。2例母親發現結核病，排查后發現新生兒為先天性結核病。15例藥物敏感的患兒按標準一線方案H-R-Z-E抗結核治療。其中2例結合本例共3例為先天性耐藥結核病，1例胃液藥敏試驗結果顯示“R”耐藥，二線抗結核治療方案為6Z-Lfx-Eto-Cs-Lzd-Am/9Z-Lfx-Eto-Cs-Lzd，1例胃液藥敏試驗提示“H”耐藥，方案為12R-Am-Lzd-Mfx；本例藥敏試驗提示“H、Rft”耐藥，二線抗結核方案為6Lzd-Cfz-Cs-Z-Pto/12Cfz-Cs-Z-Pto。13例患兒預后良好；4例因發現結核病時即病情危重，死亡；本例患兒仍在隨訪中，目前總共用藥1年。

討 論

本例患兒母親孕期并無感染病史，患兒足月順產，無產道擠壓、缺氧、誤吸以及外傷史，細菌感染源頭不明確。起始診斷“新生兒感染性敗血癥”，在抗感染、抗真菌治療后效果不佳時，才考慮到先天性結核病。因此，臨床醫師應在患兒入院時詳細詢問患兒母親的個人史、現病史，以及整個孕期是否存在異常，把先天性結核病作為鑒別診斷，抗感染治療同時積極排查本疾病。另外，前期藥敏試驗結果回報“MDR-TB”，但因對“新生兒先天性耐藥結核病”的診治經驗不足，一線抗結核治療方案并未調整，以致后期患兒病情出現反復。

女性生殖系統結核的病程緩慢，臨床癥狀隱匿，目前綜合醫院結核感染篩查的輔助手段簡單，檢測的敏感度、特異度均不高，臨床確診率較低[19-20]。Zhang等[21]和Sun等[22]建議發展中國家原發性不孕的婦女，應行助孕前結核感染篩查。本研究中，患兒母親中有結核病病史和結核病密切接觸史者共12例，但助孕前進行結核感染篩查者僅5例，進而出現產后結核播散。筆者建議，既往存在結核病病史、肺結核陽性密切接觸史的原發性不孕患者，若子宮輸卵管造影提示雙側輸卵管積液或梗阻病變，若需要進行IVF-ET助孕或助孕中反復種植失敗或種植成功后反復流產的，應行PPD試驗、結核抗體檢測、IGRA聯合篩查，若發現異常，可選擇婦科標本(白帶、經血、子宮內膜診刮組織、惡露分泌物，以及腹腔鏡下活檢組織、沖洗液)尋找結核活動證據。辛亞蘭等[23]報道的248例盆腔結核性不孕癥患者通過宮腔鏡聯合腹腔鏡提高結核病的診斷陽性率，為本研究提供了有利證據。目前對于確診的生殖系統結核應規范進行抗結核治療后再行助孕；但對于結核分枝桿菌潛伏感染者，是否需要給予預防性抗結核治療后再行IVF-ET助孕，值得進一步研究探討。

Sun等[22]報道新生兒感染結核分枝桿菌，多數因母親妊娠期結核分枝桿菌經胎盤和臍帶垂直傳播，或胎兒在母體或分娩過程中吸入或者吞入結核分枝桿菌引起。在排他診斷中，18例患兒排除了因密切接觸者傳播、卡介菌播散以及羊水誤吸感染，且本例患兒以及母親菌種鑒定同種同源，符合先天性結核病的診斷標準。本研究中16例患兒前期抗感染治療無效后才診斷先天性結核病，從發病到診斷時間間隔為3～44 d，誤診率達88.9%，這與Sun等[22]和徐忠等[24]的研究結果一致。先天性結核病臨床表現缺乏特異性，非專科醫院輔助檢查方法單一，且敏感度以及特異度均不高，而致使誤診率增加。所以，綜合醫院的臨床醫師在考慮到本病時可建議到專科醫院就診。Li等[25]研究顯示，先天性結核病的臨床表現主要為發熱、咳嗽、呼吸困難、腹痛、腹瀉、黃疸、肝脾腫大等，少見的還有耳部化膿，超聲檢查多有肝門淋巴結鈣化，提示結核全身播散，病情危重。胸部CT表現為彌漫分布的粟粒狀結節影、斑片影合并鈣化、縱隔及肺門淋巴結腫大、胸腔積液等，與Du等[26]研究結果一致。

藥物敏感的先天性結核病也需遵循早期、聯合、適量、規則、全程的治療原則，推薦采用“H-R”聯合抗結核治療，重癥患兒可加用“Z”或者“E”加強抗結核治療[27]。近年來，因MDR-TB和廣泛耐藥結核病的出現，耐藥結核病治療失敗和死亡率較以往有所升高。目前新生兒耐藥結核病治療的相關文獻資料較少，世界衛生組織建議參考較大齡兒童耐藥結核病的抗結核治療方案[28]。療程包括：鞏固期至少包含4種二線抗結核藥物，胃液或者痰液的培養結果連續陰轉后，繼續鞏固治療12～18個月。本研究18例患兒病情均較重，15例按藥物敏感方案“H-R-Z-E”抗結核治療，11例預后良好，4例因從發病到診斷時間間隔較長，入院時病情危重，死亡。本研究共有耐藥結核病3例，1例利福平耐藥，予“6Z-Lfx-Eto-Cs-Lzd-Am/9Z-Lfx-Eto-Cs-Lzd”二線方案抗結核治療。1例異煙肼耐藥，調整為“12R-Am-Lzd-Mfx”。本研究中患兒起始因培養和藥敏試驗結果未出，一線抗結核治療方案雖然癥狀以及臨床指標都有暫時好轉。但后期再次出現高熱，且咳嗽、氣喘頻次較前增多，再次分析才考慮耐藥結核病。予“6Lzd-Cfz-Cs-Z-Pto/12Cfz-Cs-Z-Pto”二線耐多藥方案抗結核治療，患兒在定期的復查過程中，未出現明顯藥物不良反應。3例均預后良好。由以上的文獻復習加上本例患兒的二線抗結核治療方案，提示先天性耐藥結核病患兒二線抗結核藥物治療相對安全。但因例數較少，仍應嚴密監測藥物不良反應。

綜上，有結核病病史、結核病接觸史，以及結核病篩查異常欲行IVF-ET的患者，建議前往結核病專科醫院行完整的結核感染篩查。行IVF-ET的母親若產后新生兒出現咳嗽、發熱、呼吸困難，胸部CT表現提示結節狀粟粒樣改變的，應考慮先天性結核病可能，抗感染治療同時積極排查結核病，及時給予治療，改善預后。目前關于二線抗結核藥物在新生兒應用方面的資料和經驗較少，本研究3例耐藥患兒經過后期嚴密監測，未出現藥物不良反應，提示患兒選用的抗結核藥物相對安全，可供臨床醫師參考。