阿帕替尼聯合化療治療晚期胃癌患者的臨床效果及對腫瘤標志物的影響

方麗蘭，余更生，林秀欣

（江門市中心醫院 腫瘤內科，廣東 江門 529030）

手術是臨床治療胃癌的首選方式，但對于晚期患者而言，已錯失最佳手術時機，僅可依靠化療等手段阻止病情進展，延長生存時間［1］。奧沙利鉑聯合替吉奧為常用的化療方案，其中奧沙利鉑為鉑類抗癌藥，以DNA為靶作用部位，可阻止腫瘤細胞DNA轉錄；替吉奧為氟尿嘧啶衍生物，可于體內轉化為5－氟尿嘧啶 （5－FU）而發揮抗腫瘤活性［2］。常規化療雖能一定程度上抑制腫瘤進展，但整體效果有限，且隨著化療周期的增加，不良反應逐漸增多。隨著對腫瘤分子生物學的不斷深入研究，多種靶向治療藥物逐漸應用于臨床。阿帕替尼屬于血管內皮生長因子（VEGF）受體靶向抑制藥物，可直接抑制VEGF活性，阻止腫瘤組織新血管形成，從而切斷腫瘤組織營養供給，阻止其增殖［3］。鑒于此，本研究選取60例晚期胃癌患者，探討阿帕替尼與化療聯用治療晚期胃癌的臨床效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年1月至2020年12月我院收治的60例晚期胃癌患者，按隨機數字表法分為兩組，各30例。對照組女12例，男18例；年齡48～77歲，平均年齡（60.39±4.72）歲；腫瘤位置：10例胃體部，6例胃竇部，14例胃底和賁門部；分化程度：7例中分化，13例中低分化，10例低分化。觀察組男17例，女13例；年齡48～78歲，平均年齡（60.42±4.74）歲；腫瘤位置：11例胃體部，6例胃竇部，13例胃底和賁門部；分化程度：8例中分化，12例中低分化，10例低分化。兩組的一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經醫學倫理委員會批準。

1.2 入選標準納入標準：符合 《內科學》第9版中胃癌的診斷標準［4］；經病理組織學確診；臨床分期為Ⅳ期；一線化療方案治療失敗、疾病進展或復發；生存期＞3個月；患者及家屬知情同意。排除標準：靶向治療禁忌證；肝腎功能嚴重衰竭；靶病灶接受過放療；伴有其他惡性腫瘤。

1.3 治療方法對照組予以奧沙利鉑（海南錦瑞制藥有限公司，國藥準字：H20143023）聯合替吉奧（山東新時代藥業有限公司，國藥準字：H20080803）治療，靜脈滴注130 mg／m2奧沙利鉑，第1 d給藥；替吉奧依據體表面積給藥，＞1.50 m2者口服60 mg／次，1.25～1.50 m2者口服50 mg／次，＜1.25 m2者口服40 mg／次，均2次／d，早晚餐后服用，第1 d給藥至第14 d；21 d為1個療程。觀察組在對照組基礎上予以阿帕替尼（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字：H20140105）治療，口服250 mg／d，化療第1 d給藥，4周為1個療程。兩組均于2個療程后評價近期療效。

1.4 觀察指標①臨床療效：完全緩解（CR）：腫瘤完全消失，持續4周以上；部分緩解（PR）：腫瘤病灶縮小30%及以上，持續4周以上；穩定（SD）：腫瘤組織縮小不足30%，增大不足20%，持續4周以上；進展（PD）：腫瘤組織增大20%及以上。疾病控制率＝完全緩解率＋部分緩解率＋穩定率。②腫瘤標志物水平：治療前及治療2個療程后，采集兩組患者靜脈血5 mL，分離血清后，通過全自動分析儀檢測癌胚抗原（CEA）、糖類抗原199（CA199）水平。③不良反應：比較兩組的惡心嘔吐、骨髓抑制、肝功能損害、乏力、高血壓、手足綜合征等不良反應發生情況。

1.5 統計學方法采用SPSS 22.0統計軟件分析數據。計數資料以率表示，采用χ2檢驗；計量資料以±s表示，采用t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效觀察組的疾病控制率高于對照組，差異有統計學意義 （P＜0.05）。見表1。

表1 兩組的臨床療效比較［n（%）］

2.2 腫瘤標志物水平治療后，觀察組的CEA、CA199水平均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組的腫瘤標志物水平比較（±s）

表2 兩組的腫瘤標志物水平比較（±s）

組別 n CEA（ng/mL）治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 30 10.75±1.33 5.02±0.89 59.87±5.46 24.33±3.02對照組 30 10.64±1.31 7.12±1.04 59.92±5.51 28.74±3.31 t 0.323 8.403 0.035 5.391 P 0.748 0.000 0.972 0.000 CA199（U/mL）

2.3 不良反應對照組發生惡心嘔吐4例，骨髓抑制4例，肝功能損害1例，乏力2例，不良反應發生率為36.67%（11／30）；觀察組發生惡心嘔吐3例，骨髓抑制3例，高血壓2例，乏力4例，手足綜合征1例，不良反應發生率為43.33%（13／30）。兩組的不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2＝0.278，P＝0.598）。

3 討論

胃癌的發病機制尚未完全明確，臨床普遍認為是幽門螺桿菌感染、遺傳、飲食等多種因素共同作用下引起。胃癌發病較為隱匿，早期無明顯癥狀，多數患者就診時已進展至中晚期，導致預后較差，整體生存率低［5］。奧沙利鉑＋替吉奧為目前常用的二線化療方案，其中奧沙利鉑是第3代鉑類藥物，具有高效、低毒的特點，鉑原子進入人體后可與腫瘤細胞DNA交叉聯結，阻止腫瘤DNA轉錄。替吉奧屬于復合制劑，其中替加氟為氟尿嘧啶前體藥物，經肝細胞轉化后生成氟尿嘧啶，阻斷腫瘤細胞DNA、RNA和蛋白質合成；吉美嘧啶能抑制氟尿嘧啶降解，使體內氟尿嘧啶持續處于高濃度狀態，延長藥物作用時間；奧替拉西鉀則為黏膜保護劑，能減少氟尿嘧啶毒性代謝產物，保護消化道黏膜組織［6］。但對于晚期胃癌患者而言，常規化療整體獲益有限。

CEA、CA199屬于腫瘤標志物，監測二者水平變化，有助于評估胃癌治療效果。其中CEA為酸性糖蛋白，當胃癌發生后，血清CEA水平異常升高；CA199是存在于血液循環的胃腸道腫瘤相關抗原，為消化系統惡性腫瘤的敏感標志物。本研究結果顯示，與對照組相比，觀察組的疾病控制率較高，治療后CEA、CA199水平較低（P＜0.05）；兩組的不良反應發生率無顯著差異（P＞0.05）；提示阿帕替尼聯合化療可增強胃癌治療效果，阻止病情進展，促進腫瘤標志物水平復常，且安全性佳。原因在于，異常血管生成是惡性腫瘤的基本特征，也是腫瘤進展的重要方式，當體內VEGF活性過高時，可加速腫瘤組織內血管生成，為腫瘤細胞增殖提供充足養分，故VEGF靶向治療可作為胃癌治療新方向。阿帕替尼屬于小分子靶向治療藥物，可競爭性結合VEGF受體－2內酪氨酸三磷酸腺苷結合位點，抑制VEGF信號傳導，阻止VEGF磷酸化，從而減弱血管生成因子信號，干擾腫瘤組織新生血管形成，切斷腫瘤組織養分供應，使腫瘤細胞難以擴散［7］。阿帕替尼代謝快，大部分經腸道排出體外，少數以尿液形式排出，安全性尚可，且口服給藥更為便捷，患者易于接受。阿帕替尼與常規化療聯用后可協同增效，通過多種作用機制阻止腫瘤增殖，以減少腫瘤進展發生，延長患者的生存時間。

綜上所述，阿帕替尼聯合化療治療晚期胃癌的效果顯著，可降低血清CEA、CA199水平，增強疾病控制效果，且不良反應處于耐受范圍。