中醫通腑泄熱法治療膿毒癥胃腸功能障礙的系統評價與Meta分析?

陳劍明，劉清泉△，黃 坡，連 博，陳騰飛，李 博，徐霄龍

1首都醫科大學附屬北京中醫醫院，北京 100010；2北京市中醫研究所

膿毒癥為重癥醫學科的常見病、危重病，具有病情復雜、病死率高的特點，且高額的醫療費用常常給個人和社會帶來沉重的經濟負擔［1-2］。在膿毒癥的發病過程中，胃腸功能障礙是最常見的臨床特點，且諸多研究發現胃腸是本病的關鍵靶器官之一，胃腸功能障礙常常導致機體出現多臟器衰竭和膿毒血癥的惡性循環［3］。中醫藥在長期的經驗積累和探索中對本病的治療積累了豐富的經驗［4-10］。

中醫認為腑實證是本病的常見證候特點，對于實證（熱毒內阻、血瘀、痰瘀阻絡）兼見腑實證的患者常使用通腑泄熱或通腑祛瘀通絡法治療，對改善患者胃腸功能、炎癥反應，提高生存率有重要意義［3，6，8］，但文獻仍主要以個案報道、小樣本、單中心等報道為主，缺乏流行病學研究所需的多中心、大樣本、隨機對照等設計要求，無法科學地、詳實地證明中醫對于腑實證的療效評價，故本研究擬通過對相關通腑泄熱法治療本病的研究進行檢索、篩選，將較高質量的文獻研究應用RevMan 5.3軟件進行分析研究，探討中醫通腑法治療膿毒癥胃腸功能障礙的真實療效，為中醫藥治療膿毒癥胃腸功能障礙（中醫腑實證）提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻來源文獻篩選和全文下載來源于中國學術期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據庫、中文科技期刊數據庫（全文版）、中國生物醫學文獻數據庫及Cochrane Library和PubMed數據庫。

1.2 檢索方法CNKI、萬方數據庫、中文科技期刊數據庫、中國生物醫學文獻數據庫搜索年限為1979年12月至2019年7月，Cochrane Library和PubMed數據庫不設置年限。以“膿毒”“膿毒癥”“膿毒血癥”“毒血癥”“敗血癥”“壞血癥”“多臟器功能衰”“菌血癥”“重癥感染”“感染性休克”“膿毒性休克”等為關鍵詞進行第一次檢索；再在第一次檢索結果界面，以“中醫”“腑實”“通腑”“承氣湯”“胃腸功能”等為關鍵詞進行二次檢索。

1.3 納入標準納入：1）文中必須有明確的疾病診斷標準（中醫、西醫），而且明確診斷為膿毒癥；2）文中必須明確診斷有腑實證的證候；3）研究設試驗組和對照組，且為隨機分組；4）以西醫治療為基礎，必須具備以通腑泄熱（活血祛瘀）為主要中醫組方立法或經典方劑（如承氣湯類）治療，并注明治療方法；5）具有明確的、公認的評價指標（如胃腸功能評分、APACHEⅡ評分、病死率、實驗室炎癥指標等）及療效評價依據；6）文獻語言必須是中文或英文，其他語言因閱讀受限而不納入研究。

1.4 排除標準排除：1）重復性高或雷同的文獻；2）屬于經驗報道、個案報道、文獻綜述、理論探討、教課書、科普等類型的文獻；3）經閱讀后認為數據不規范、不科學的文獻；4）分組、分類有爭議，且不能做出有效判定的文獻。

1.5 文獻甄別對于不能明確排除，又無法正常納入研究的文獻，請第三方進行仲裁。

1.6 研究方法在Cochrane協作網的指導下，結合本病的特點和參考疾病的功能評價指標，本研究主要涉及以下研究內容：1）文獻所涉及的研究方案：分組方法（隨機、雙盲）、結果有無選擇性偏倚、退出與失訪情況；2）二分類變量的評價：中藥方劑聯合西醫基礎治療方案VS單純西醫基礎治療方案療效，7、28天死亡率；3）胃腸功能評分、APACHEⅡ評分、病死率、實驗室炎癥指標（白細胞計數、中性粒細胞計數）、C-反應蛋白、血沉、肝腎功指標。

1.7 統計學方法使用RevMan 5.3統計軟件進行Meta分析，檢驗水準設置為α=0.05。計量資料用均數差（SMD）表示。用相對危險度（RR）對分類資料進行分析，而95%CI作為合并效應量。異質性分析用χ2檢驗。對于具備同質性的研究（P≥0.10，I2≤50%）用固定效應模型；異質性較大的研究（P＜0.1，I2＞50%），需對其因素進行分析，根據情況進行亞組分析；各研究之間無異質性時用隨機效應模型。漏斗圖表示納入研究文獻的偏倚情況。

2 結果

2.1 文獻信息通過檢索，共得到42篇文獻，根據納入、排除標準，共納入10篇文獻進行分析［11-20］。10篇文獻中，共有受試者713例，其中治療組346例，對照組367例。

2.2 質量評價本研究對中醫通腑泄熱法治療膿毒癥腑實證相關研究的基本信息，主要包括第一作者、研究年份、病例來源、主要證候類型、分組及病例數、治療方案、評價指標、診斷標準、指標評價標準、文獻類型等，見表1。質量評價見表2。文章偏倚風險見圖1—2。

表1 文獻信息分布情況

表2 文獻質量評價情況

2.3 Meta分析結果

2.3.1 7天死亡率分析 在其中3項研究中［11，16，19］患者的7天死亡率，具有差異性，依據基于χ2檢驗P=0.70，I2=0%＜50%，為研究結果提供了膿毒癥患者7天死亡率的數據；研究采用固定效應模式進行分析，結果顯示中醫通腑泄熱法聯合西醫常規治療后，試驗組患者7天死亡率低于對照組（MH=0.35，95%CI［0.20，0.62）］）。見圖3。

圖3 3篇文獻7天死亡率比較森林圖

2.3.2 28天死亡率分析 有2項研究［18-19］涉及28天死亡率，認為西醫對癥治療聯合中醫通腑立法治療膿毒癥中醫腑實證具有統計學差異（P=0.48，I2=0%＜50%），為研究膿毒癥28天死亡率提供了數據；研究采用固定效應模式分析，結果顯示中醫通腑法聯合西醫常規治療后，試驗組患者28天死亡率低于對照組（MH=0.40，95%CI［0.10，1.63］）。見圖4。

圖4 2篇文獻28天死亡率比較森林圖

2.3.3 繼發多臟器衰竭病例分析 有2項研究［12，19］涉及繼發多臟器衰竭病例結局分析，認為西醫對癥治療聯合中醫通腑立法治療膿毒癥中醫腑實證具有差異性（P=0.98，I2=0%＜50%）；研究采用固定效應模式分析，結果顯示中醫通腑法聯合西醫常規治療后，試驗組患者的繼發多臟器衰竭病例數低于對照組（MH=0.20，95%CI［0.09，0.45］）。見圖5。

圖5 2篇文獻繼發多臟器衰竭病例比較森林圖

2.3.4 APACHEⅡ評分分析 有8項研究［11-16，18-19］涉及APACHEⅡ評分，依據基于χ2檢驗P=0.01，I2=61%＞50%，我們采用隨機效應模式進行分析，結果顯示中醫通腑法聯合西醫常規治療后，試驗組患者的APACHEⅡ評分的改善情況優于對照組（WMD=-2.91，95%CI［-3.70，-2.12］）。見圖6。

圖6 8篇文獻APACHEⅡ評分比較森林圖

2.3.5 胃腸功能障礙分析 有6項研究［11-12，15，18-20］涉及胃腸功能障礙評分分析，依據基于χ2檢驗P=0.001，I2=76%＞50%，我們采用隨機效應模式進行分析，結果顯示中醫通腑法聯合西醫常規治療后，試驗組患者的胃腸功能障礙評分的改善情況優于對照組（WMD=-0.69，95%CI［-0.81，-0.57］）。見圖7。

圖7 6篇文獻胃腸功能障礙評分比較森林圖

2.3.6 有效率分析6項研究［12-15，17，20］分析認為西醫對癥治療聯合中醫通腑立法治療膿毒癥中醫腑實證具有差異性（P=0.95，I2=0%＜50%）；研究采用固定效應模式分析，結果顯示中醫通腑法聯合西醫常規治療后，試驗組患者的總體療效優于對照組（MH=2.61，95%CI［1.56，4.39］）。見圖8。

圖8 6篇文獻有效率比較森林圖

2.3.7 血清降鈣素原分析 有5項研究［14，16，18-20］涉及血清降鈣素原，依據基于χ2檢驗P＜0.00001，I2=100%＞50%，我們采用隨機效應模式進行分析，結果顯示中醫通腑泄熱法聯合西醫常規治療后，試驗組患者的血清降鈣素原水平的改善情況優于對照組（WMD=-7.57，95%CI［-7.90，-7.24］）。見圖9。

圖9 5篇文獻降鈣素原水平比較森林圖

2.3.8 血清C反應蛋白分析 有7項研究［11，13，15-16，18-20］涉及對血清C反應蛋白，依據基于χ2檢驗P＜0.00001，I2=99%＞50%，我們采用隨機效應模式進行分析，結果顯示中醫通腑泄熱法聯合西醫常規治療后，試驗組患者的血清C反應蛋白水平的改善情況優于對照組（WMD=-18.45，95%CI［-19.15，-17.75］）。見圖10。

圖10 7篇文獻C反應蛋白水平比較森林圖

2.3.9 血清白細胞總數分析 有3項研究［11，13，16］涉及血清白細胞總數水平，依據基于χ2檢驗P=0.77，I2=0%＞50%，我們采用固定效應模式進行分析，結果顯示中醫通腑法聯合西醫常規治療后，試驗組患者的血清白細胞總數水平的改善情況優于對照組（WMD=-0.74，95%CI［-1.59，0.12］）。見圖11。

圖1 風險偏倚圖

圖11 3篇文獻白細胞總數水平比較森林圖

2.4 不良反應研究均未報道治療過程中出現針刺的不良反應病例。

圖2 文獻的偏倚風險分布圖

3 討論

研究發現，胃腸道是膿毒癥最常見的影響器官之一［3，6，8］。當發生全身嚴重炎癥反應時，常出現胃腸功能障礙，機體的腸道黏膜屏障被破壞，腸道菌群失調，腸道細菌移位，誘發或加重血液中的內毒素含量，導致毒血癥，加重機體的炎癥反應及其他重要器官功能的損害，出現惡性循環。研究者根據這一病理特征，提出了現代醫學預防和治療胃腸功能障礙的措施，在一定程度上不僅能改善患者的臨床癥狀，還能降低死亡率［21-22］。傳統中醫對本病雖無專門論述，但散見于“厥證”“脫證”等相關病證中。目前，國內有不少中醫藥治療膿毒癥胃腸功能障礙的報道［23-25］，取得了一定的臨床療效。研究發現，中醫藥聯合西醫對癥支持治療膿毒癥胃腸功能障礙可以起到良好的治療作用［26-27］，因此認為以通腑泄熱解毒活血法組方治療膿毒癥中醫腑實證具有明顯療效。

研究發現，中醫通腑泄熱法治療膿毒癥中醫腑實證的主要方劑以經典方“承氣湯類”為主方進行辨證加減。傳統中醫理論雖無“膿毒癥”特定名稱，但對具有膿毒癥一類中醫證候的疾病進行診治時將通腑泄熱法貫穿其始終。承氣湯類方不僅具有通腑泄熱之功，還有解毒活血祛瘀之效。明代醫家吳又可在《溫疫論》中強調：“承氣湯本為逐邪，而非為結糞設也……邪毒生熱，熱致燥結，去其邪毒，斷燥結之源。”這提示我們，通里攻下法治療膿毒癥胃腸道功能障礙（中醫腑實證）不僅可調節或復原胃腸功能，而且具有祛瘀排毒的功效。又有《類證治裁?內景綜要》論述：“六腑傳化不藏，實而不能滿，故以通為補焉。”強調了疾病過程中需重視“六腑以通為用”的胃腸復原理念。也正如劉清泉教授善用“參附黃制劑”中的“大黃取其解毒化瘀、通腑泄熱、通經活絡”之意［28］，以祛除外來和內生的毒邪，這是膿毒癥治療的核心環節［29］。

3.1 結果概要本研究表明，中醫通腑法聯合西醫常規治療方案可以降低膿毒癥患者7、28天的病死率。除此之外，可降低患者的繼發多臟器衰竭病例并改善患者的胃腸功能障礙評分、APACHEⅡ評分，提高療效（中醫評價標準），降低患者血清降鈣素原、C反應蛋白、白細胞總數水平等。依據這些結果我們認為中醫藥聯合西藥治療膿毒癥可以提高治療效果，對改善胃腸功能障礙具有作用。對于中醫通腑法治療膿毒癥胃腸功能障礙可以提高療效、降低死亡率、改善患者癥狀的結果，我們推測這得益于中醫通腑法治療可以促進胃腸動力，排出腸道內有毒物質，減少機體對毒素的重吸收，減少內毒素導致的軀體炎癥反應來發揮治療作用。主要表現為降低血清降鈣素原水平、C反應蛋白水平、白細胞總數水平，減少對重要臟器的損害，降低多臟器功能衰竭，從而起到治療膿毒癥的作用。

3.2 敏感性分析在本研究中，我們采用隨機效應模式來解決各研究中存在的異質性問題。在納入的10項研究中，3項研究報道了7天病死率，2項研究報道了28天病死率，2項研究報道了繼發多臟器衰竭病例，6項研究報道了中醫總有效率，3項研究報道了血清白細胞總數水平，這4項指標在薈萃分析研究中的異質性較低，認為該結局指標具有較好的可信度。而對于其他結局指標，如胃腸功能障礙評分、APACHEⅡ評分、血清降鈣素原水平、C反應蛋白水平，它們在薈萃分析中存在較大的異質性，結合本病的疾病特點和臨床治療具體情況，我們認為患者的病情程度、治療的時間節點、療程及臨床觀察醫師的資歷是導致異質性較高的主要因素。同時，根據膿毒癥的最新診療指南內容［1-3］，病情嚴重程度及個體臨床癥狀和體征的差異，導致中醫通腑法治療的具體方案有所偏向和不同，如配伍的中藥組成有所區別、藥物相同但劑量不同、藥物濃度不同、劑型不同，以及治療的療程不同，都可能造成差異。此外，患者病情的輕重程度、病程長短、體質強弱都是導致疾病預后的因素［1-3］。由于這些因素的存在，我們研究分析中發現有些指標在不同研究之間存在較大的異質性。依據隨機效應模式進行分析，筆者發現中醫通腑法聯合西醫常規治療方案對改善患者胃腸功能障礙評分、APACHEⅡ評分、血清降鈣素原水平、C反應蛋白水平具有良好的作用。這一結果提示，中醫通腑法治療膿毒癥機制與抑制炎癥反應，減低重要組織臟器的過氧化反應有關。

3.3 研究局限性首先，該研究的文獻全部為國內文獻，未檢索到國外中醫通腑泄熱法治療膿毒癥的研究報道，這可能導致文獻來源出現抽樣偏倚。其次，本研究通過對網絡上主流文獻數據庫進行檢索，檢索到中醫藥治療膿毒癥胃腸功能障礙的文獻42篇，經過納入和排除標準的篩選后共得到10篇文獻，雖然這10篇較高質量的文獻按照循證醫學的設計方法進行評價，仍存在較多的疏漏和缺點，諸如文獻較少，且文獻中的設計中分組方法并不嚴謹科學、中藥組方、療程、觀察指標和評價標準不統一，數據結果缺少安全性評價、未見客觀詳實的病案記載或病例缺失、脫落情況記錄。再次，在薈萃分析中，發現研究之間存在較大的異質性，這對薈萃分析的有效性存在一定影響。

3.4 研究指導性患者病情的嚴重程度與患者的年齡、原發病、起始治療的方案和時間有很大關系，但當前的研究很少進行分類、分層研究。故為了更加科學、全面的分析中醫通腑泄熱法聯合常規方案治療膿毒癥的療效，仍需要開展更多的研究來評價，而該研究需要多中心、大樣本的數據支持。此外，分析發現，納入研究的文獻質量普遍較低，雖有隨機對照試驗的設計，但未采用盲法，未達到正真意義上的隨機雙盲試驗方案；對于研究的實施方案、數據統計分析、不良反應的報道、病例的中途缺失、結果報道是否存在選擇性報道等方面未體現嚴格的質量控制。這些問題都仍需今后研究解決。

中醫通腑法聯合常規治療對膿毒癥患者具有顯著的臨床療效，但仍需要更多隨機、雙盲、多中心、大樣本、高質量的研究來證實這一結論。