國內動態(tài)

解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學中心眼科醫(yī)學部成功完成首例人工玻璃體球囊植入手術

一名年僅20歲的武警戰(zhàn)士，卻面臨眼球萎縮、瀕臨摘除的厄運。近日，解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學中心眼科醫(yī)學部眼科侯豹可、金鑫副主任團隊成功為這名戰(zhàn)士實施了首例“保眼”手術——折疊型人工玻璃體球囊植入術，避免了其承受眼球萎縮和摘除的后果。

兩年前，武警戰(zhàn)士小王無意中發(fā)現自己右眼模糊，但他卻并未在意，以為休息一下就沒事了，卻未曾想視力越來越差，并且出現了右眼紅、痛的情況。經醫(yī)院檢查發(fā)現右眼已經出現玻璃體積血、視網膜脫離、并發(fā)性白內障和青光眼。經過處理，右眼疼痛緩解，但眼球卻逐漸出現了變白、變小的情況。

常規(guī)解決這個問題，只能采用眼球摘除、義眼安裝。正值青春年華的小王對此無法接受，痛苦萬分。他抱著最后一線希望，來到解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學中心眼科醫(yī)學部就診。侯豹可、金鑫副主任團隊經過認真評估和調研，決定為小王實施“折疊式人工玻璃體球囊（FCVB）植入”手術解決眼球萎縮的問題。然而，該技術在國內剛剛起步，解放軍總醫(yī)院尚未開展此項業(yè)務。手術團隊向中心提交新技術的申請后，中心領導高度重視，本著“部隊需要、官兵期盼，醫(yī)院優(yōu)先開展”的原則，加急完成審批流程。團隊成員以最快速度為患者完善術前各項檢查及評分，定制人工玻璃體球囊型號，聯系廠家送貨，終于在春節(jié)前一周成功為小王實施了右眼白內障摘除、折疊式人工玻璃體球囊植入術。

抽絲剝繭，追根溯源探病因

在治療右眼萎縮的同時，專家團隊也在思考究竟是什么原因導致右眼萎縮？團隊成員剝繭抽絲不放過任何蛛絲馬跡，經過細致入微的檢查分析，終于確定為患者既往感染結核而導致右眼出現嚴重的視網膜靜脈周圍炎，因就診延遲引發(fā)了一系列并發(fā)癥。視網膜靜脈周圍炎常雙眼發(fā)病，此時小王的左眼也出現了類似情況，但病情隱匿，專家團隊在治療右眼的同時為小王的左眼進行了眼底的激光治療，有效地阻止了病情的進一步發(fā)展，確保左眼視力免受損害。

術后，小王右眼眼壓恢復正常，對治療效果十分滿意，終于露出了久違的笑容。年輕的戰(zhàn)士重拾生活信心，表示一定不辜負專家們的辛勤努力和組織的殷切期望，勇敢面對生活中的磨難，以積極樂觀的心態(tài)投身到部隊工作生活中。

（孟令蕊 金鑫 侯豹可）

研究揭示藥物二甲雙胍的作用靶點及分子機制

近日，中國科學院大連化學物理研究所中科院分離分析化學重點實驗室生物分子功能與機制研究組研究員樸海龍團隊，與中科院院士、廈門大學教授林圣彩團隊/教授鄧賢明團隊合作，鑒定到二甲雙胍直接作用的分子靶點為PEN2（γ-secretase的亞基），并進一步揭示了這一分子間的相互作用介導的溶酶體途徑，激活AMPK的具體方式，闡釋了AMPK相關途徑在二甲雙胍所介導的降糖、延長壽命和延緩衰老等功能上的重要作用。

二甲雙胍作為治療二型糖尿病的一線藥物，可降低糖尿病人的體重、緩解脂肪肝，且被發(fā)現具有能潛在地抵抗糖尿病引起的多種癌癥的效果。而其分子靶點尚不清楚，限制了二甲雙胍的研究與應用。

此工作中，科研人員通過合成二甲雙胍的化學探針，從細胞中“釣”出了多種可能和二甲雙胍結合的蛋白，并通過后續(xù)大量的分子生物學實驗，最終找到一個名為PEN2的蛋白，能夠介導二甲雙胍對AMPK的激活。進一步研究表明，PEN2是二甲雙胍通過啟動溶酶體途徑激活AMPK，達到降低脂肪肝、緩解高血糖、延長壽命等效果的關鍵。

近年來，樸海龍團隊與林圣彩團隊圍繞細胞對營養(yǎng)物質與能量的感知機制以及相關疾病的代謝紊亂機制等取得了系列成果，發(fā)現和鑒定了細胞感應葡萄糖缺乏的溶酶體途徑和所在的“葡萄糖感受器”，及其激活AMPK的方式，打破了傳統的“AMPK的激活僅依賴于AMP濃度的變化”的認知（Nature、Cell Research）；基于研究發(fā)現的溶酶體AMPK通路，揭示了AMPK依賴于不同應激的狀態(tài)的時空調控（Cell Research），闡釋了鈣離子通道TRPV介導了縮醛酶感知葡萄糖到AMPK激活的過程，讓葡萄糖感知的通路全線貫通（Cell Metabolism）。

相關研究成果以Low-dose metformin targets the lysosome-AMPK pathway through PEN2為題，發(fā)表在《自然》（Nature）上。研究工作得到國家自然科學基金等的資助。

（中國科學院大連化學物理研究所）

腦機接口守護癲癇患者獲新生

對于癲癇這一疾病，大家并不陌生。中國最新流行病學資料顯示，全球大約有5000萬名癲癇患者，其中近1/5在中國，癲癇已成為我國僅次于腦血管病的第二大神經科常見病。隨著治療的規(guī)范化，雖然有七到八成患者可以控制病情，但有這樣一個群體——藥物難治性癲癇患者，不僅飽受疾病的折磨，還面臨著治療手段有限的困境，給病患及其家庭都帶來了極大的痛苦。近年來，這一困局有了新的解決方案。

腦起搏器，大腦煥新守護者

2022年2月25日，“高科技助力腦起搏器手術，腦機接口守護‘最強大腦’”活動在瑞金醫(yī)院腦病中心舉辦。上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院癲癇綜合診療中心主任徐紀文教授介紹，腦深部電刺激（DBS），俗稱“腦起搏器”，也是一種廣義的腦機接口。通過植入大腦中的細微電極發(fā)射電脈沖刺激腦內核團，進而達到控制患者癥狀的目的。不同的核團可以治療不同的癲癇類型。它是神經調控治療領域里程碑式的技術，迄今已經在臨床使用超過三十年，在過往的臨床應用中，腦起搏器技術主要用于帕金森病、特發(fā)性震顫等運動功能障礙領域的治療，并已取得了非常好的療效。

癲癇作為腦功能性疾病，是由于大腦的異常放電導致，因此科學家嘗試使用微弱電脈沖刺激大腦相關靶點，從而影響相應的神經環(huán)路，發(fā)現可以很好地控制癲癇癥發(fā)作。

徐紀文教授表示，經國內外臨床應用發(fā)現，腦起搏器手術能夠有效減輕癲癇發(fā)作，同時有效緩解藥物引起的并發(fā)癥，從而明顯改善藥物難治性癲癇患者的生活質量。他們在臨床上還觀察到某些部位的微電流刺激可以明顯改善癲癇的異常放電。該療法正以其微創(chuàng)、可逆、可調的優(yōu)勢，成為藥物難治性癲癇患者的新希望。

藥物難治性癲癇患者獲新生

活動現場，數名腦起搏器術后患者通過線上分享的形式講述了患病治病的心路歷程和安裝腦起搏器后的感受。

今年已近40歲的程先生（化名）來自江蘇常州，20多年前，因為一次意外，15歲的他被確診患上癲癇，這對于當時正值青春期的小程來說可謂是致命一擊。為了治好自己的病，小程和家人跑遍了全國的大小醫(yī)院，分別于2000年和2008年接受了2次癲癇病灶切除手術，并一直堅持服用多種抗癲癇藥物，然而卻效果甚微，病情發(fā)作愈發(fā)嚴重。

去年，幾近絕望的小程慕名來到瑞金醫(yī)院癲癇綜合診療中心，尋求更好的治療方案。在接受徐教授團隊近兩周的詳細評估后，徐教授根據其癲癇病灶位置不明確的病情現狀，建議小程可以考慮癲癇的最新治療手段——腦起搏器手術。在專業(yè)診療團隊的保駕護航下，小程的手術取得圓滿成功，手術至今，半年多時間，經評估改善率高達95%，未再出現癲癇發(fā)作，手術不僅改善他的癥狀，也使小程全家恢復了往日的輕松與歡樂。

一體式診療構建智慧醫(yī)療新模式

2021年5月7日，上海首家公立醫(yī)院癲癇中心——上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院癲癇綜合診療中心成立，這是目前全國規(guī)模最大的癲癇外科診療中心之一。該團隊包含神經外科醫(yī)師、神經內科醫(yī)師、兒科、電生理醫(yī)師等，旨在為造福廣大患者打造更為全面、規(guī)范、科學的癲癇治療方案。

中心自成立以來，除了為常規(guī)藥物難治性癲癇患者進行詳細的術前致癇灶定位檢查外，還為患者制定個體化的藥物、微創(chuàng)手術和電生理調控等一體式診療方案，在癲癇及腦功能性疾病的治療領域中積累了豐富的經驗。此外，癲癇綜合診療中心還配有全新的廣電長程高清視頻腦電圖設備、智能神經外科手術機器人、手術顯微鏡、神經導航工作站等高科技手術設備，助力腦起搏器手術等微創(chuàng)外科手術安全、有效地開展。

徐紀文教授表示，藥物難治性癲癇不等于無藥可醫(yī)，社會大眾應重視癲癇疾病，以便早發(fā)現、早診斷、早治療。相信隨著高科技療法的引進和醫(yī)療技術的積累，一定能讓更多病患回歸美好生活。

瑞金醫(yī)院癲癇綜合診療中心所在地，上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院盧灣分院院長陸勇表示，瑞金醫(yī)院腦病中心自2018年成立以來，一直關注腦健康和創(chuàng)新技術在疑難性腦疾病方面的綜合運用。難治性癲癇等功能性疾病是功能神經外科技術的靶疾病之一。腦起搏器技術依賴于發(fā)現新靶點和精準植入，在此方面瑞金癲癇中心已積累了豐富經驗。近期創(chuàng)新的電極、脊髓電刺激等先進技術也將逐步進入臨床，將造福于更多患者，為病患和所在家庭點燃生命希望之光。 （瑞金醫(yī)院）

中山大學趙萌教授團隊等開發(fā)的L-苯丙氨酸阿霉素有望成為新型治療白血病的靶向藥物

常規(guī)化療和靶向藥物是白血病治療的主要手段，但常發(fā)于兒童和成人的急性T淋巴細胞白血病（T-ALL）由于缺乏有效的靶向藥物，較髓系白血病和B淋巴細胞白血病復發(fā)率高、預后差、更難治愈。大約20%的兒童T-ALL患者和50%的成人 T-ALL患者對一線治療不敏感，嚴重影響病人的預后和生存率。近年來研究發(fā)現，腫瘤免疫干預治療可有效提高白血病和實體腫瘤的治療效果，如嵌合抗原受體T細胞免疫療法（CART）在B細胞惡性腫瘤的治療中取得了較好的臨床效果，但T-ALL尚無有效的免疫治療干預手段。

腫瘤細胞干擾正常髓系細胞的發(fā)育路徑，進而產生髓源抑制性細胞（MDSC）這一異常骨髓細胞群體，此群體通過抑制T細胞免疫監(jiān)視功能促進腫瘤的進展和耐藥。T-ALL患者骨髓中MDSC的數量顯著增加，因此抑制MDSC結合常規(guī)化療可能是提升T-ALL治療效果的有效手段。研究證實降低MDSC細胞內的活性氧（ROS）水平是抑制MDSC產生的有效途徑，但抗氧化治療也會降低腫瘤細胞ROS水平，進而顯著抑制化療藥物對腫瘤細胞的殺傷作用。因此，解析MDSC和腫瘤細胞代謝的差異性，開發(fā)細胞特異代謝通路的靶向干預治療策略，是針對MDSC免疫治療的核心問題。氨基酸代謝控制免疫反應、癌癥和細胞代謝，并有報道提示氨基酸聚合物可以包裹化療藥物提高治療效果。因此開發(fā)新型的氨基酸藥物，將為血液系統惡性腫瘤治療提供新的治療策略。

近日，中山大學中山醫(yī)學院趙萌教授團隊聯合生物醫(yī)學工程學院吳鈞教授團隊、孫逸仙紀念醫(yī)院蔣琳加教授團隊在Advanced Science上發(fā)表了文章“A metabolic reprogramming amino acid polymer as an immunosurveillance activator and leukemia targeting drug carrier for T-cell acute lymphoblastic leukemia”，研究團隊系統研究了T-ALL和MDSC對L-苯丙氨酸代謝的細胞差異性，發(fā)現L-苯丙氨酸在MDSC中積累并通過干預糖代謝水平降低細胞內ROS的水平，從而抑制MDSC的產生；而L-苯丙氨酸在T-ALL細胞中被代謝為酪氨酸，不影響白血病細胞的ROS水平和化療藥物的殺傷作用。該團隊開發(fā)的L-苯丙氨酸阿霉素有望成為一種新型細胞代謝調控干預腫瘤免疫微環(huán)境的靶向藥物。

該研究中，研究團隊通過穩(wěn)定同位素標記實驗發(fā)現相對于正常的成熟血細胞、造血干細胞和造血祖細胞，T-ALL細胞和MDSC對L-苯丙氨酸有更高的細胞攝取率。并且L-苯丙氨酸可通過抑制丙酮酸激酶（PKM2）活性降低MDSC中的ROS水平，促使其向正常骨髓免疫細胞分化并消除其對T細胞的免疫抑制作用。然而T-ALL細胞中具有較高的苯丙氨酸羥化酶活性，可將L-苯丙氨酸羥基化修飾轉化為酪氨酸，因此T-ALL細胞的ROS水平不受L-苯丙氨酸影響。在此基礎上，中山大學吳鈞教授團隊將L-苯丙氨酸設計并合成為苯丙氨酸聚合物（MRIAN），然后裝載化療藥物阿霉素后成為新型的靶向藥物苯丙氨酸阿霉素（MRIAN-Dox）。體內研究發(fā)現，MRIAN可改善T-ALL動物中正常髓系免疫細胞分化，降低MDSC細胞數量，并增加T細胞的數量和功能，恢復機體的免疫監(jiān)視作用，并取得與化療類似的延長T-ALL小鼠生存率的治療效果。研究者同時發(fā)現，MRIANDox在體內可特異性的靶向T-ALL細胞和MDSC，使正常的成熟血細胞、造血干細胞和造血祖細胞、心臟細胞攝取的化療藥物大大減少，極大解決了化療藥物阿霉素常見的骨髓抑制和心臟毒性問題。因此，MRIAN-Dox可用于長期給藥治療，與常規(guī)阿霉素治療相比有更小的心臟毒性和骨髓抑制副作用，顯著延長T-ALL小鼠的生存率，使部分小鼠實現疾病無進展生存。研究者還證實MRIAN-Dox在細胞攝取率、靶向性和治療效果方面顯著優(yōu)于目前臨床上使用的靶向藥物脂質體阿霉素（Doxil），同時相對于Dox具有更小的骨髓抑制副作用和心臟毒性，因此具有極大的臨床轉化價值。

該研究證實苯丙氨酸可通過靶向干預細胞代謝通路調控骨髓免疫微環(huán)境，并開發(fā)了苯丙氨酸阿霉素（MARIN-Dox）可用于白血病治療。論文相關研究成果已經申請專利，并將開展后續(xù)的藥物研發(fā)工作。

中山大學的趙萌教授、吳鈞教授和蔣琳加教授為論文的共同通訊作者。李昌正博士、游欣如博士和徐曦博士為論文的共同第一作者。該項目得到了基金委優(yōu)秀青年基金和中山大學中山醫(yī)學院-附屬第一醫(yī)院先進醫(yī)學科學技術研究中心的支持。

（趙萌）

研究提出智能化黑色素細胞病變病理診斷新方法

▲圖1 黑色素細胞病變（紅色輪廓內）病理全切片圖像。a、不典型黑色素細胞病變；b、良性黑色素細胞病變；c、惡性黑色素細胞病變

皮膚癌是常見的惡性腫瘤之一。其中，黑色素瘤侵襲能力最強、惡性程度最高，極易發(fā)生淋巴結及血行轉移，致死率高，嚴重威脅人類健康。黑色素瘤為惡性黑色素細胞病變，而黑色素細胞病變包括不典型與良性兩種病變類型。臨床上，不同類型的黑色素細胞病變的治療方式與預后不同。惡性黑色素細胞病變（黑色素瘤）患者需進行外科手術切除，并聯合放化療、干擾素治療及免疫治療等輔助治療方法；不典型黑色素細胞病變患者僅需外科手術將病灶切除，無須放化療等輔助治療，但需密切回訪觀察；良性黑色素細胞病變患者僅需切除病灶。因此，黑色素細胞病變早期精準診斷對手術方案的制定及患者預后的提升具有重要意義。

當前，臨床上黑色素細胞病變類型主要通過病理組織學分析確診，這一方法依賴病理科醫(yī)生的經驗，主觀性強，耗時且不一致率高（平均不一致率達45.5%）。得益于全切片掃描技術的成熟，基于病理全切片圖像（Whole Slide Image，WSI）的計算機輔助診斷（Computer Aided Diagnosis，CAD）可為上述問題提供解決方案。近年來，人工智能（Artificial Intelligence，AI）技術在基于病理WSI的CAD領域取得諸多突破，但現有基于AI的黑色素細胞病變病理診斷尚未實現不典型黑色素細胞病變的鑒別，而不典型黑色素細胞病變患者手術方案不同于良惡性黑色素細胞病變患者，但不典型黑色素細胞病變的組織學模式和生物學特征均與良惡性黑色素細胞病變存在部分重疊，易與良惡性黑色素細胞病變混淆（圖1）。

針對上述問題，中國科學院蘇州生物醫(yī)學工程技術研究所聯合上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院病理科，提出一種全自動智能化黑色素細胞病變病理診斷新方法。該研究納入3個中心711名黑色素細胞病變患者——良性病變374例、不典型病變119例、惡性病變218例。科研團隊利用深度學習方法構建出圖像塊預測模塊，輸出黑色素細胞病變類型概率，實現病理組織切片局部信息客觀定量的數字化解讀；采用決策融合策略聚合每位黑色素細胞病變患者所有圖像塊的預測結果，從而構建患者診斷模塊。

結果表明，該方法的準確率在內外部測試集上分別達96.3%和93.0%，顯著高于3名臨床病理醫(yī)師（2名具備10年以上病理診斷經驗的高年資病理醫(yī)師與1名剛完成3年規(guī)范化培訓的低年資病理醫(yī)師）獨立診斷的準確率；此外，在該方法的輔助下，病理醫(yī)師的診斷準確率均有提升，特別是低年資病理醫(yī)師的診斷準確率提升近40.0%。該研究探索并驗證了AI技術在輔助病理醫(yī)師提升黑色素細胞病變診斷準確率方面的臨床應用潛力，為改善我國病理醫(yī)師資源嚴重短缺的現狀提供了新途徑。目前，研究團隊正在利用相關技術，開展眼科及神經病理等方面的智能化精準診斷研究，致力于構建一套面向多學科、多病種的數字病理智能診斷一體化整體解決方案。

相關研究成果發(fā)表在Journal of Dermatological Treatment上。研究工作得到國家自然科學基金委員會、上海市衛(wèi)生健康委員會等的支持。 （蘇州生物醫(yī)學工程技術研究所）