3例不同部位磷酸鹽尿性間葉性腫瘤臨床病理特征分析

宋春紅，吳亮，殷薇薇，王蓉蓉

1.阿克蘇地區第一人民醫院 病理科，新疆 阿克蘇 843000；2.溫州醫科大學附屬第一醫院 病理科，浙江 溫州 325015；3.溫州醫科大學附屬第一醫院 核醫學科，浙江 溫州 325015

磷酸鹽尿性間葉性腫瘤（phosphaturic mesenchymal tumors,PMT）是一種來源不確定的罕見的間葉性腫瘤，可誘發骨軟化癥，也稱骨軟化癥相關性間葉腫瘤，可引起副瘤綜合征-腫瘤源性骨軟化癥，在臨床上表現為骨折、骨痛、高尿磷、低磷酸鹽血癥和血清骨化三醇水平降低，口服補充活性維生素D3效果不佳[1]。由于該腫瘤一般體積不大，且部分較隱匿，故較難被發現[2]。

PMT腫瘤病理學形態缺乏特異性并具有多樣性，因此極易被漏診、誤診，而確診并切除腫瘤，患者病情即可明顯緩解。目前對該病報道較少，筆者介紹溫州醫科大學附屬第一醫院收治的3例原發于不同部位的PMT，并結合文獻復習，重點闡述該病的組織病理學特征及免疫組化表達特點，以進一步增強病理科醫師對該病的認識，減少誤診和漏診。

1 資料和方法

1.1 一般資料 病例1，患者，男，55歲，因“全身不適18年，發現左腓骨腫塊25 d”入院。患者2002年無明顯誘因下出現全身疼痛不適，肋骨和胸骨疼痛尤為顯著，癥狀呈進行性加重。2004年難以下地行走，臥床不起，翻身便可出現疼痛，當時內分泌科診斷為“骨軟化癥（低P抗VitD佝僂病）”，予鈣爾奇D、羅鈣全、中性磷治療，癥狀逐漸好轉，2007年拐杖協助下可下地行走。2013年、2014年患者又因上述癥狀分別住院1次，好轉后出院。2020年11月患者無明顯誘因下出現腰部乏力不適，偶有摔倒，門診擬“成人骨軟化癥”收住入院。X線示：左側腓骨上段囊狀低密度影，骨巨細胞瘤？CT示：左腓骨上段病變，考慮腫瘤。MR示：左側腓骨頭-腓骨干上段異常信號（見圖1），考慮腫瘤。PET-CT：符合“成人骨軟化癥”表現；考慮棕色瘤？PMT？2020年11月5日行骨腫瘤切開活檢術，穿刺病理結果考慮骨PMT，建議腫瘤完整切除。2020年12月3日行腓骨腫瘤切除術，術后病理報告：骨PMT。患者18年間多次測血磷、25羥基維生素D水平降低，血堿性磷酸酶（alkaline phosphatase,ALP）、甲狀旁腺素、尿磷升高，血鈣正常。腫瘤切除術后10 d血磷恢復正常水平 [1.16 mmol/L（正常值：0.90～1.50 mmol/L）]。術后半年電話隨訪，可以正常行走，未見腫瘤復發和轉移。

圖1 3例不同部位PMT影像學改變

病例2，患者，女，50歲，因“發現左側胸膜下占位1周余”入院。患者1周前外院體檢發現左側胸膜下肺占位，為求進一步治療，于2020年8月20日入院。8月23日CT示左側胸膜占位伴鄰近骨質改變，炎性不除外。8月24日在CT定位下行腫瘤穿刺術，病理報告：破碎組織符合腫瘤性病變，具體類型待免疫組化檢測確定。免疫組化后病理報告：不除外纖維組織細胞性腫瘤可能（因所剩組織極微量，補做免疫組化未能提供腫瘤可靠依據）。9月7日PETCT示左后下胸壁不規則結節突向胸腔伴鄰近第5后肋骨骨質吸收，代謝增高，提示腫瘤性病變，考慮神經源性腫瘤可能性大。9月22日復查CT示左側胸膜占位伴鄰近骨質改變，較前相仿，傾向惡性腫瘤。2020年9月27行縱隔腫瘤切除術，瘤組織經兩批免疫組化，最終病理報告：PMT。術前期間多次測血磷低，ALP高，血鈣正常。腫瘤切除術后血磷正常，隨訪未見腫瘤復發和轉移。

病例3，患者，男，57歲，1年余前在家中無明顯誘因下出現性格改變，言語增多，脾氣暴躁，6 d前出現自言自語，家屬無法正常溝通，自述頭暈，當地醫院查CT示“左側顳葉占位性病變”，為求進一步治療，于2020年10月11日轉至溫州醫科大學附屬第一醫院。急診CT提示左側顳葉占位性病變，左側顳葉血腫，脊柱骨質疏松伴壓縮性骨折；MRI示：左側顳葉區團塊影，考慮腫瘤（不典型腦膜瘤可能）伴周圍血腫形成。2020年10月13日行腫瘤切除術，腫瘤組織經第一批免疫組化后病理報告考慮為腦膜軟組織來源的良性或低度惡性的腫瘤，第二批免疫組化后病理報告為PMT。術前測血磷低，血鈣稍高，術后血磷、血鈣恢復正常。隨訪未見腫瘤復發和轉移。

1.2 方法 調閱3例患者的穿刺活檢蘇木精-伊紅染色（hematoxylin-eosin staining,HE染色）切片、腫塊HE染色切片及免疫組化，光鏡下進行形態學觀察和免疫組化結果分析，對3例腫塊分別補做抗體CD56、CD99、SATB2，免疫組化采用SP法，DAB顯色。所有一抗均購自北京中杉金橋生物技術有限公司。

2 結果

2.1 病理組織學 2例術前進行了穿刺活檢，鏡下形態基本相似，腫瘤細胞均為短梭形或卵圓形，有些區域圍繞薄壁擴張的血管呈血管外皮瘤樣圖像，均未見煙熏樣基質。3 例均行腫塊切除，病例1 大體灰白、灰紅破碎骨組織一堆約7 cm×6.5 cm× 2 cm；病例2 灰黃色腫塊一個，大小2.5 cm× 1.5 cm×1 cm，切面灰黃色，質地中等；病例3灰紅色腫塊一個，大小4 cm×3 cm×2 cm，切面暗紅色。3例鏡下形態基本相似：腫瘤均大部分由短梭形、卵圓形細胞組成，細胞較溫和，核卵圓形或圓形，異型性及核分裂不明顯，核仁亦不明顯。腫瘤內血管豐富，可見擴張的薄壁血管，有的血管呈血管外皮瘤樣“鹿角樣”分支，可見畸形厚壁血管簇狀排列。3例均可見煙熏樣基質。病例1腓骨、病例2縱隔部位可見骨樣基質，病例2縱隔部位并可見黏液樣基質、微囊樣結構、成熟脂肪細胞、含鐵血黃素沉著及破骨樣多核巨細胞（見圖2）。

圖2 3例不同部位PMT鏡下形態

2.2 免疫組化

2.2.1 陽性免疫組化結果：病例1：Bcl-2、CD68（個別）、CD99、Ki67（約2%）；病例2：Bcl-2（部分）、CD56、CD68（少數細胞）、D2-40（部分）、Ki67（約3% +）、SATB2、Vim；病例3：Bcl-2、CD56、Caldesmon、Ki67（約1%+）、SATB2、Vim。見圖3。

圖3 部分免疫組化表達情況（×200）

2.2.2 補充免疫組化結果：病例1：CD56+、SATB2+； 病例2：CD99+；病例3：CD99+。

2.3 診斷及鑒別診斷的免疫指標 3 例免疫組化CD56、SATB2、Bcl-2、CD99均陽性，CD34、S-100、α-SMA、STAT-6均陰性，以上指標可作為診斷及鑒別診斷的比較特異的指標。

3 討論

PMT屬罕見病種，在病理研究所（Armed Forces Institute of Pathology,AFIP）超過15 萬間葉性腫瘤病例中，也僅有9例[1]。好發于成人，偶發于兒童引起佝僂病，無性別差異[3]。瘤細胞過度表達成纖維細胞生長因子-23（fibroblast growth factor-23,FGF-23）。FGF-23具有磷酸鹽尿活性，可抑制25-羥基維生素D（25-hydroxyvitamin D）向骨化三醇（1，25-dithydroxsyvitamin D3）的轉化及腎小管對磷酸鹽的吸收，導致尿中磷酸鹽含量升高，引起骨軟化癥和低磷酸鹽血癥[4]。文獻報道PMT多發于骨及軟組織，也有病例位于頭部，如鼻竇等[5-6]。絕大多數患者有副瘤綜合征-腫瘤源性骨軟化癥表現。

截至2021年12月，溫州醫科大學附屬第一醫院共只報告3例，男:女為2:1，年齡50～57歲，腓骨上端1例，縱隔1例，顱內1例。其中1例伴成人骨軟化癥18年；3例術前血磷均低于正常值，術后均恢復正常。1例X線報告左側腓骨上段囊狀低密度影，骨巨細胞瘤可能，PET-CT報告左側腓骨上段PMT可能，1例CT報告左側胸膜占位伴鄰近骨質改變，傾向惡性腫瘤，1例CT報告左側顳葉血腫，MR考慮腫瘤（不典型腦膜瘤可能）伴周圍血腫形成。3例中僅1例影像提示PMT可能。2例患者做過穿刺活檢，其中1例患者的病理報告，結合了形態學、影像及臨床血磷結果，醫師做出“骨PMT”的病理診斷，患者進行了腫塊切除很快便恢復正常行走；另外1例縱隔腫瘤的穿刺標本，其病理報告醫師雖然做了兩批較多的免疫標記，仍不能做出提示性的病理診斷，該例的腫瘤切除標本的病理報告醫師為另一位醫師，第一批免疫組化也未能做出診斷，經再仔細觀察HE切片的形態學、查閱文獻、結合臨床血磷以及補做免疫組化指標，最后才確診；例3顱內切除標本，初次免疫組化后，考慮為腦膜來源的良性或低度惡性的軟組織腫瘤，經請教上級醫師并補做第二批免疫組化，方才確診。PMT的病理診斷過程比較曲折，即使是完整切除的腫瘤標本，也是要經過較長的時間和做較多的免疫組化才能確診。溫州醫科大學附屬第一醫院年外檢病例20多萬例，至今PMT僅為3例，且均為2020年手術病例，說明該腫瘤非常罕見，臨床醫師、影像醫師及病理醫師普遍對該腫瘤認識不足，也說明可能存在因認識不足漏診或誤診情況。

PMT的形態具有多樣性，易被誤診為其他各種類型的間葉性腫瘤，歸納起來有以下幾個特點[1]：①腫瘤由卵圓形、梭形或星狀細胞組成，細胞密度較低，細胞核較小，核仁不明顯，核分裂象不易見；②腫瘤細胞產生煙熏樣基質，其鈣化后呈絨毛狀、絮凝狀并伴破骨樣多核巨細胞反應，可見含鐵血黃素沉著；③有大量鈣化性基質的腫瘤，間質可有類似纖維組織細胞樣反應；④腫瘤內常見形成網狀或篩孔樣結構的微囊變；⑤腫瘤內含有豐富的血管，可為毛細血管，擴張的薄壁血管或厚壁血管，部分區域血管可類似血管外皮瘤/孤立性纖維性腫瘤；⑥腫瘤內可含有成熟脂肪細胞。本文3例腫瘤做了較多的免疫組化指標，表達一致的有Bcl-2、CD56、CD99、SATB2。

PMT腫瘤細胞形態及排列方式沒有特異性，與此形態相似腫瘤很多，特別是當穿刺標本數量有限，見不到煙熏樣基質（如本文2例穿刺均未見）或是對該腫瘤不熟悉，常常會造成誤診或漏診。鑒別診斷有：孤立性纖維性腫瘤/血管外皮瘤，低度惡性黏液纖維肉瘤，炎性肌纖維母細胞瘤，非骨化性纖維組織細胞瘤，骨巨細胞瘤，巨細胞修復性肉芽腫，胃腸外間質瘤，神經鞘瘤，惡性黑色素瘤，胸腺瘤，纖維瘤病，腦膜瘤。以上腫瘤細胞都可以呈短梭形或卵圓形，與PMT有一定的形態學重疊，并且其中一些腫瘤的免疫組化表達與PMT也存在一些交叉，當免疫組化不完全支持以上腫瘤的診斷時，需要想到PMT，仔細觀察HE切片有無煙熏樣基質，查看臨床實驗室血磷、尿磷水平，選擇Bcl-2、CD56、CD99、SATB2免疫組化標記，可幫助PMT的診斷。

目前關于PMT的起源仍不確定，CD56為神經黏附蛋白，SATB2為特異的成骨分化的標記[7]，CD99常為原始間葉組織的表達，我們的免疫結果顯示腫瘤細胞CD56、CD99、SATB2均陽性，腫瘤在組織形態上的多樣性，如原始幼稚的短梭形細胞、骨樣基質等，提示腫瘤細胞具有多向分化潛能。

目前認為只要明確診斷并手術完整切除，病情即可明顯緩解。但是，由于該腫瘤生物學行為歸為交界性，具有局部侵襲性生長的特點，常與周圍組織界限不清，且腫瘤周邊存在衛星結節，因此，外科手術完整切除腫瘤具有一定難度[8]。PMT臨床生物學行為多為良性，少數病例可發生復發和轉移，并可導致患者死亡。

結合文獻及本研究所見，高尿磷及血磷明顯降低是PMT典型的實驗室檢查結果，對本病的診斷具有重要的提示意義；發生于不同部位的PMT形態學及免疫組化表達相似，梭形、卵圓形腫瘤細胞為該腫瘤基本病理形態學表現，煙熏樣基質為該腫瘤的特異性病理形態學表現，Bcl-2、CD56、CD99、SATB2是其一組比較特異的免疫組化輔助診斷指標。加強對該病的認識，臨床資料結合形態學及免疫組化結果，才能做出準確的診斷，從而使患者得到及時的治療。PMT腫瘤完整切除后，血磷恢復至正常水平，提示血磷水平可作為判斷腫瘤切除徹底與否及術后復發與否的有效監測指標。