經顱磁刺激聯合臨床評估對偏癱上肢運動功能恢復的預測價值

潘錄錄，鄭賀彬，張艷艷，程志清，潘蓉蓉，章國偉，支英豪

浙江中醫藥大學附屬溫州中醫院 康復科3，浙江 溫州 325015

急性缺血性腦卒中（腦梗死）是最常見的卒中類型，我國住院腦梗死患者發病后3個月的致殘率為34.5%～37.1%[1]。高度的致殘率對患者的生活質量影響很大，消耗了大量的醫療資源。腦梗死后獨立生活的能力取決于運動功能的恢復，研究[2-3]發現部分患者可通過康復訓練獲得功能恢復，而部分患者無論給與多少康復訓練都無法恢復，如果能在康復治療開始前就區分出前者，將有助于為腦梗死患者量身定制個性化的康復方案，提高治療效果。

在腦卒中后7 2 h 內測量的主動肩外展（shoulder abduction,SA）和主動伸指（finger extension,FE）動作已被證明是影響腦卒中后6個月上肢功能恢復的重要決定因素[4]。然而，盡管該方法在腦卒中后3 d內應用時具有較高的陽性預測值，仍有相當多的最初沒有主動FE的患者由于在腦卒中后的前3個月內出現了FE的自發恢復而被證明為假陰性[5]，即SAFE的陰性預測值不高，因此需要其他神經生物標志物來補充臨床評估的不足。評估皮質脊髓束的完整性有助于預測患者恢復的潛能[7]。許多研究通過經顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation,TMS）誘導的手部肌肉運動誘發電位（motor evoked potential,MEPs）來確定皮質脊髓束的完整性[8-9]，幾項前瞻性隊列研究表明，可以通過TMS誘導的小指展肌、第一背側骨間肌或拇短展肌的運動誘發電位來確定[9-10]。雖然目前的研究表明TMS誘導的小指展肌的MEP的預測可靠性為中至優[11-12]，但仍需研究手指伸肌的MEPs，比如伸指肌（extensor digitorum communis,EDC），因這種肌肉經常受到腦卒中的影響，其激活與否對于患者克服手腕上的屈曲姿勢很重要；此外，EDC靠近皮膚表面，有利于方便和精確地記錄肌電信號[13]。 一篇系統綜述[6]納入了13項較高質量的TMS預測研究，其中對EDC的TMS-MEPs研究較少，因此EDC值得進一步深入研究。

目前的研究主要集中在腦卒中急性期對上肢功能的預測，忽略了患者在急性期可能由于皮層重組的時間不足、病情不穩定等因素造成預測質量下降。亞急性期患者病情相對穩定，功能開始逐步恢復，是目前臨床康復介入最常見的時間段，在這個階段完善功能預測可能更加合適，因此本研究選擇在腦卒中亞急性期（恢復期）開展功能預測。

綜上所述，為了提高預測的準確性，TMS應與其他神經和（或）臨床生物標志物聯合應用，同時兼顧真實世界中臨床康復治療介入的時間點，本研究擬通過在腦梗死恢復期應用TMS誘導患者EDC的MEPs（EDC-MEPs）聯合SAFE臨床評估方法，對偏癱患者上肢運動功能恢復進行預測，試著找出潛在康復治療獲益患者群。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2020年1月至2021年6月于溫州市中醫院康復科3住院的腦梗死患者83例，男54例，女29例，其中3例患者初評后拒絕繼續參加研究，4例患者在初評后失訪，原因分別是再發急性腦梗死（2例），急性心肌梗死（1例）和死亡（1例），最后完成整個研究的樣本數為76例，其中男50例，女26例，年齡（67.4±11.9）歲。患者中左側偏癱32例，右側44例。發病與首次評定的時間間隔中位時間為15.5 d，發病與末次評定的時間間隔中位時間為92.5 d。納入標準：①符合急性缺血性腦卒中的診斷標準，且經頭顱CT/MRI檢查證實為大腦半球的腦梗死；②首次腦卒中；③年齡在18歲以上；④病程為發病后3周之內；⑤自愿參與本研究。排除標準：①意識障礙、認知減退、嚴重失語等不能配合者；②因嚴重并發癥無法接受康復治療者；③存在偏盲、偏側忽略、完全軀體感覺障礙的患者；④有TMS禁忌證，如癲癇、暈厥、頭部外傷，體內植入金屬物質或電子設備的患者。本研究通過本院倫理委員會批準（批件號：WTCM-H-KT-2019010），所有入組者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 標準治療方案：所有入組患者給予一般藥物治療原發病及預防并發癥，同時給予標準的康復治療方案，包括物理治療、上下肢功能訓練、步態訓練等。本研究采用了雙盲的研究方法，即研究對象及執行評估的研究者對研究結果不知情。

1.2.2 樣本量計算：本研究的設計為診斷試驗，研究目的在于比較3種方法對預測偏癱上肢恢復良好的準確性，通過Medcalc軟件利用ROC曲線下面積（area undercurve,AUC）計算樣本量，根據既往文獻[4]，假設偏癱患者上肢恢復欠佳和恢復良好的比例為1:1，期望的AUC最少達到0.80，假設α=0.05，β=0.20，則計算出研究單個方法需要至少13例恢復欠佳，13例恢復良好的患者，假設有5%的失訪率，則需要27例研究對象，3種方法合計所需的總樣本量為81例。

1.2.3 功能恢復指標：上肢運動功能恢復的評定方法采用Fugl-Meyer上肢運動功能評分量表（FMUE），由一位經驗豐富的康復醫師執行，執行者對研究結果不知情。FM-UE[14-15]是一種廣泛使用的評估腦卒中后上肢運動功能的指標，包含33個上肢的測試項目。每個項目以3分制評分（0，1，2），總分最高為66分。最高分表示最大的運動恢復，相當于正常的運動表現。分別在發病后3周內、3個月時進行FM-UE評定，初始評定結果記為FM0，末次評定結果記為FM1，上肢功能實際恢復程度記為△FM=FM1-FM0，上肢功能理論最大恢復程度以（66-FM0）表示，以公式△FM/（66-FM0）計算，所得結果為實際上肢功能恢復程度（以百分比形式表示），同時根據參考文 獻[16]，以FM-UE=47 為界，FM1≥47 分為恢復良好，設為Fitter組；FM1＜47 分為恢復欠佳，設為Nonfitter組。

1.2.4 臨床評估：在腦梗死后3周內采用SAFE臨床評估方法預測3個月時上肢運動功能情況，由另一位經驗豐富的康復醫師執行，執行者對研究結果不知情。SA根據運動力指數（motricityindex,MI）檢查中的評分標準進行評估，得分定義為患側肩外展肌力達到1級，即有可見肌肉收縮而無節段運動時記為SA（+），否則為SA（-）。FE是根據FM-UE中的評分標準進行評估，得分定義為患者在坐位，患側上肢保持肘屈曲在90°，而腕關節無支撐狀態下，從主動/被動的完全指屈曲位開始能主動放松屈曲的手指記為1分，能完全地主動伸直手指為2分，≥1記為FE（+），否則為FE（-）；以上兩項均得分時記為SAFE（+），否則為SAFE（-）。在腦梗死后3周內評定患側上肢SAFE得分情況。

1.2.5 TMS評估：在腦梗死后3周內應用TMS誘發可被表面肌電圖（UMI-SE-I，鄭州聯合醫療器械有限公司）記錄的EDC-MEPs，由一位經驗豐富的康復治療師執行，執行者對研究結果不知情。磁刺激使用一個70 mm的8字型線圈與主機連接（MagproR30，丹麥Dantec公司）。線圈定向誘導皮層M1區前向后的電流。首先，在健側大腦的M1區以亞極量刺激強度（至少70%最大刺激強度）移動線圈尋找伸指肌的運動誘發電位振幅最大的熱點，確定熱點后換到對側相對應的位點，用相同強度誘發EDC-MEPs。EDCMEPs（+）被定義為在3次反應中至少有2次反應的峰-峰振幅大于200 μV，否則為EDC-MEPs（-）。

1.2.6 建立預測方法：根據上述的評估法確定三種預測方法，即SAFE、EDC-MEPs和SAFE聯合EDCMEPs。

1.3 統計學處理方法 采用SPSS18及MedCalc統計軟件進行分析。計量資料如符合正態分布以表示，偏態分布以M（Q）表示。根據確定的三種預測方法采用向前逐步Logistic回歸進行多因素分析，因變量為FM1，即功能預后，當FM1≥47分時判斷為1，表示恢復良好（Fitter組）；當FM1＜47分時判斷為0，表示恢復欠佳（Nonfitter組）。自變量為SAFE（+/-）、EDC-MEPs（+/-）以及SAFE（+/-）聯合EDC-MEPs（+/-）三項，前2項為二分類變量，最后1項SAFE（+/-）聯合EDC-MEPs（+/-）為三分類變量，以SAFE（-）且EDC-MEPs（-）為參照組，設置啞變量1=1代表SAFE（+）或EDC-MEPs（+），0代表非SAFE（+）或EDC-MEPs（+）；啞變量2=1代表SAFE（+）且EDC-MEPs（+），0代表非SAFE（+）且EDC-MEPs（+）。啞變量1和啞變量2都等于0則代表SAFE（-）且EDC-MEPs（-）。繪制各方法ROC曲線，并采用Delong檢驗比較其AUC，分析各預測方法的價值。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 本研究初期共納入83例研究對象，中途脫落7例，失訪率為8%，有效樣本數為76例，其中男50例，女26例。腦梗死后3個月，恢復良好的Fitter組（FM1≥47分）共50例（65.75%），其上肢功能恢復程度為62.62%±11.43%，其中達到70%及以上的患者占Fitter組30%（15例），剩余35例的恢復程度為56.93%±8.32%；而恢復欠佳的Nonfitter組（FM1＜47分）共26例（34.21%），其上肢功能恢復程度為24.04%±13.72%。Fitter組與Nonfitter組的恢復程度差異有統計學意義（P＜0.01）。在TMS評估期間，沒有患者報告有不適感。

2.2 多因素Logistic回歸分析 納入SAFE、EDCMEPs、SAFE聯合EDC-MEPs構建多因素Logistic回歸分析，結果發現：SAFE的評定結果對上肢功能恢復的影響有統計學意義（OR=9.07，95%CI=2.48～33.17，P＜0.01），EDC-MEPs的存在與否對上肢功能恢復的影響有統計學意義（OR=4.59，95%CI=1.03～20.34，P＜0.05），SAFE聯合EDC-MEPs的評定結果對上肢功能恢復的影響有統計學意義（OR=44.42，95%CI=7.97～247.45，P＜0.01）。

2.3 各方法的預測效能 SAFE、EDC-MEPs以及SAFE聯合EDC-MEPs是腦梗死后3個月偏癱上肢運動功能恢復良好與否的預測因素。圖1和表1顯示了三種預測方法在腦梗死3周內的ROC曲線，比較三者的AUC可知，SAFE聯合EDC-MEPs的AUC（0.824）高于EDC-MEPs（0.729），差異有統計學意義（Z=2.398，P＜0.05），而SAFE與EDC-MEPs的AUC比較（Z=1.204，P＞0.05）以及SAFE與SAFE聯合EDC-MEPs的AUC比較（Z=1.228，P＞0.05）差異均無統計學意義。

表1 三種預測方法的準確性評價

圖1 三種預測方法的ROC曲線

3 討論

本研究評估了臨床評估（SAFE）、TMS評估（EDCMEPs）及兩者結合（SAFE聯合EDC-MEPs）在腦梗死后3周內應用對3個月后偏癱側上肢運動功能恢復情況的預測效能。研究目的在于證明在腦梗死恢復期應用TMS聯合SAFE評估，能提高預測3個月后偏癱上肢運動功能恢復的準確性。本研究結果顯示，多因素Logistic回歸分析顯示三種預測方法的P值均小于0.05，提示SAFE，EDC-MEPs以及SAFE聯合EDCMEPs均能預測功能預后是否良好（FM1≥47分），其中SAFE和SAFE聯合EDC-MEPs的準確性更加顯著。

單獨應用SAFE預測偏癱上肢運動恢復時，靈敏度為86.31%，特異度為73.23%，陽性預測值為86.01%，而陰性預測值僅為65.15%，提示在腦梗死恢復期出現單獨SAFE，其預測結局的假陰性率較高；而單獨應用EDC-MEPs預測時，靈敏度和陰性預測值較SAFE均有所提高，但特異度和陽性預測值均不及SAFE，說明在腦梗死恢復期出現單獨EDC-MEPs，雖然其對預后良好的判斷能力較好，但對預后不良的判斷較差；將SAFE與EDC-MEPs聯合應用時，雖然靈敏度和陰性預測值有所下降，但其特異性和陽性預測值均得到了提高，通過ROC曲線分析發現，SAFE聯合EDC-MEPs的AUC顯著高于EDC-MEPs，說明聯合應用能提高預測效能，值得注意的是，SAFE與SAFE聯合EDC-MEPs的AUC比較沒有顯著統計學差異，提示聯合應用或許不優于單獨應用SAFE，這樣的結果可能是由于樣本量偏少的緣故，需要后續大樣本、多中心的研究進一步驗證。同時也提示我們在臨床應用時，應根據實際情況選擇恰當的預測方法，比較多種方法之間的差異性。

此外，在結果的一般資料中可知，本研究中恢復良好的Fitter組，即FM1≥47分的患者，其平均恢復程度為62.62%±11.43%，這一數值比較接近文獻報道的比例恢復原則。研究指出腦卒中后大多數運動恢復發生在前3個月，稱為自發生物恢復（spontaneous biological recovery,SBR），它可歸因于一個獨特的缺血后可塑性的時間限制期[17-18]。 研究發現大多數患者的SBR遵從比例恢復原則[19]，在腦卒中后3個月時，患者應達到其最大潛在恢復程度力的大約70%[2，7]。鑒于腦卒中慢性期（大于6 月）的患者接受康復治療后功能變化不顯著，學界有觀點認為康復訓練對SBR作用有限[20]，康復介入與否不能影響比例恢復的程度。但近年的研究也在不斷質疑這種觀點，一項動物實驗[3]發現康復訓練強度是功能恢復的重要預后指標，如給予偏癱大鼠足夠的康復訓練強度可促使原本恢復不良的大鼠出現接近比例恢復原則的程度（70%）。而在本研究中，假設恢復程度達到70%均為出現SBR的患者，分析Fitter組的數據，會發現僅有30%的患者符合比例恢復原則，剩下的患者雖然未達到70%的恢復程度（56.93%±8.32%），但較Nonfitter組（24.04±13.72%），其恢復仍是十分顯著的，提示這部分未出現SBR的患者可能得益于康復訓練而獲得了較好的恢復結果（FM1≥47分）。而本研究所采用的預測方法，可一定程度上區分出這部分患者（即Fitter組）。因此，對于SAFE聯合EDC-MEPs預測結局良好的患者應更積極地介入康復訓練，使之恢復比例盡可能接近自發生物恢復。

綜上所述，SAFE聯合EDC-MEPs對腦梗死后3個月偏癱上肢運動功能恢復具有較好的預測價值，在腦梗死恢復早期預測功能恢復，不僅可以提高患者及治療師的信心，在一定程度上也有助于醫療資源的合理化分配，縮短患者的住院時間。

本研究尚有一些不足之處。首先，本研究選取的樣本均為初次大腦半球梗死且接受康復治療的患者，該方法可能不適用因腦干、出血性或復發性中風導致的偏癱以及無康復介入的患者上肢功能恢復預測。其次，本研究對于第一次評定時間的選擇是基于現實的選擇，因此僅代表一個大致的范圍（腦梗死恢復早期）。最后，這是一項來自單中心的前瞻性研究，樣本量有限，SAFE聯合EDC-MEPs預測方法需要大樣本多中心研究進一步驗證。