曲妥珠單抗超藥品說明書用藥臨床研究進展

謝夢棋，張婷華，陳璿瑛，胡錦芳

1.南昌大學藥學院，江西 南昌 330006；2.江西中醫藥大學附屬醫院，江西 南昌 330006；3.南昌大學第一附屬醫院，江西 南昌 330006

超說明書用藥又稱“藥品說明書外用法”“藥品未注冊用法”，是指藥品使用的適應證、劑量、療程、途徑或人群等未在藥品監督管理部門批準的藥品說明書記載范圍內的用法［1］。曲妥珠單抗是一種針對人類表皮生長因子受體2（HER2）的重組人源化單克隆抗體IgG1，能夠特異性地與HER2 結合抑制腫瘤細胞生長。目前，曲妥珠單抗的說明書適應證包括HER2 過表達的早期乳腺癌、轉移性乳腺癌和轉移性胃癌。HER2 過表達不僅僅發生在乳腺癌和胃癌患者上，在其他癌癥如肺癌、卵巢癌和膀胱癌中也存在過表達的情況［2］。在臨床上曲妥珠單抗超說明書用藥的情況不可避免，但是超說明書用藥存在一定的風險，并且我國對超說明書用藥的監管仍缺乏統一的規范和具體的法律保障。本文將圍繞曲妥珠單抗超說明書用藥的情況和相關臨床研究進行綜述，旨在為曲妥珠單抗的超說明書用藥提供參考。

1 曲妥珠單抗超適應證用藥

1.1 非小細胞肺癌

肺癌是世界上第二大常見的癌癥，嚴重威脅了人類健康。非小細胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌的80%～90%，其中13%～20%的患者HER2 過表達，但HER2 表達“3+”的僅占HER2 過表達患者的2%～6%［3］。國內外有多項臨床研究評估了曲妥珠單抗對HER2 過表達、低表達和突變的NSCLC患者的療效和安全性。

2004 年報道的三項Ⅱ期臨床研究在HER2 表達“1+”至“3+”的NSCLC 患者中評估了曲妥珠單抗的療效，結果表明在HER2 表達“3+”的患者中效果更佳，治療過程中部分患者出現左室射血分數降低，但總體耐受性良好［4-6］。2018 年報道的一項單臂Ⅱ期臨床試驗，納入表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療后進展的EGFR 突變患者24 例，HER2 免疫組織化學結果為“1+”至“3+”，行曲妥珠單抗聯合紫杉醇治療，研究結果表明，療效與HER2 表達水平呈正相關，大部分患者僅有輕度和中度的不良反應［7］。

2022 年報道了兩項曲妥珠單抗的Ⅱ期臨床研究，其中一項研究納入了24 名難治性HER2 基因20 號外顯子突變的晚期NSCLC 患者，在曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗治療后，9 名患者觀察到臨床獲益（CB）［8］。另一項IFCT1703-R2D2 試驗是一項多中心、非隨機的Ⅱ期臨床研究，納入45 名至少經過1 次鉑類治療后，疾病進展的HER2 基因20號外顯子突變的晚期NSCLC 患者，在接受曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和多西他塞的三聯療法后，客觀緩解率（ORR）為29%，雖然有64%的患者出現3級或4 級治療相關的不良事件，但是沒有患者因此停止治療［9］。

多項Ⅱ期臨床試驗證明了曲妥珠單抗聯合化療用于NSCLC 的有效性和安全性，且療效與HER2表達水平相關。目前，曲妥珠單抗在NSCLC 中的超說明書使用已被廣東藥學會發布的《超藥品說明書用藥目錄》收入［10］，Thomson 推薦等級為ⅡB 級，證據強度為B 級。

1.2 子宮漿液性癌

子宮漿液性癌（USC）是子宮癌所有類型中復發率和死亡率最高的一種，研究顯示HER2 在子宮癌中擴增比例約為3.0%［11］，但是在USC 患者中HER2 擴增比例約占25%～30%，該比例接近于乳腺癌HER2 擴增比例［12］。一項多中心隨機Ⅱ期臨床試驗比較了曲妥珠單抗聯合化療和單純化療治療HER2 陽性USC 患者的療效，研究結果表明，聯合曲妥珠單抗的治療組的無進展生存時間（PFS）更長，并且兩個治療組之間不良反應的差異無統計學意義［13］。另一項多中心隨機Ⅱ期臨床試驗評估了曲妥珠單抗在HER2 過表達的USC 患者中的安全性，接受曲妥珠單抗治療與未接受曲妥珠單抗的患者之間不良反應的差異無統計學意義，且大部分與治療相關的不良反應均為輕度不良反應［14］。這表明曲妥珠單抗在HER2 過表達的USC 患者中的超說明書應用是安全有效的。目前，對于子宮內膜癌，衛健委指南推薦曲妥珠單抗聯合卡鉑和紫杉醇用于HER2陽性漿液性腺癌的術后輔助化療和姑息化療［15］。

1.3 唾液腺導管癌

唾液腺導管癌（SDC）是相對罕見的腫瘤，一項回顧性研究薈萃分析了50 項研究中的3 372 名患者，研究結果顯示SDC 患者中HER2 陽性患者約占43%［16］。一項在日本進行的Ⅱ期臨床試驗，納入57 名HER2 陽性晚期SDC 患者，行曲妥珠單抗聯合多西他賽的治療，初步結果顯示ORR 為70.2%，臨床受益率為84.2%，中位PFS和中位總生存期（OS）分別為8.9 個月和39.7 個月，治療過程中3 級和4級不良反應的發生率較低，沒有患者發生嚴重的心臟不良反應［17］。據此，在HER2 陽性的SDC 患者中曲妥珠單抗超說明書的使用效果良好，毒性可控。2022 年CSCO 指南推薦，對于遠處轉移的復發或轉移性唾液腺癌的治療可以采用曲妥珠單抗聯合多西他賽或帕妥珠單抗［18］。

1.4 食管癌和結直腸癌

相對于其他癌癥，文獻報道的食管癌和結直腸癌患者HER2 陽性比例較高，約為12%～14%和1.6%～5%［11］。曲妥珠單抗已經獲批用于HER2 陽性轉移性胃食管癌腺癌的一線治療。一項Ⅱ期臨床試驗評估了派姆單抗聯合曲妥珠單抗和化療在HER2 陽性轉移性食管胃（胃、食管或胃食管交界處）癌中的安全性和活性，該試驗37 名患者中有26 名在6 個月時無疾病進展［19］。在2022 年CSCO 指南中，推薦曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗或拉帕替尼作為HER2 擴增的晚期結直腸癌的三線治療［20］。

1.5 前列腺癌

前列腺癌是男性泌尿生殖系統最常見的惡性腫瘤，在不同研究中，前列腺癌患者HER2 擴增比例不同，一項研究對三萬多名不同的癌癥患者進行HER2 免疫組化檢測，結果顯示，前列腺癌患者HER2 擴增比例僅為0.6%［11］。

一項Ⅰ期臨床研究評估了多西他賽、卡莫司汀和曲妥珠單抗在13 名HER2 過表達的轉移性雄激素非依賴性前列腺癌患者中的有效性和安全性，結果顯示69%的患者前列腺特異性抗原（PSA）降低大于50%，33%患者達到部分緩解（PR），1 名患者達到完全緩解（CR）；有個別患者發生肺栓塞、3級靜脈栓塞和4 級中性粒細胞減少癥等不良反應，但是總體不良反應可以接受［21］。另一項Ⅱ期臨床研究評估單藥曲妥珠單抗治療晚期激素難治性前列腺癌（HRPC）的療效和毒性，由于納入的18 名HRPC 患者中僅有2 名患者HER2 過表達，治療效果不佳，單藥曲妥珠單抗對于HER2 陰性的HRPC患者幾乎沒有效果［22］。由于前列腺癌患者HER2擴增比例不高，沒有進行大樣本的臨床研究證明曲妥珠單抗在該類疾病中的療效，但是小樣本研究結果表明曲妥珠單抗對于HER2 擴增的前列腺癌患者具有一定的療效。曲妥珠單抗聯合化療在前列腺癌中的超說明書使用已被Micromedex 數據庫收錄，Thomson 推薦等級為ⅡB 級，證據強度為B 級。

1.6 其他

在HER2 陽性卵巢癌、膽管癌、尿路上皮癌（UC）和罕見病乳腺外佩吉特病（EMPD）患者中均存在曲妥珠單抗超適應證使用的情況。在卵巢癌中一項Ⅱ期臨床試驗評估單藥曲妥珠單抗治療HER2 過表達的卵巢癌和原發性腹膜癌患者的療效，39%的患者疾病無進展，但ORR 僅為7.3%［23］。有三項UC相關臨床研究結果表明，對于單純化療和曲妥珠單抗聯合化療的HER2 過表達的UC 患者，他們的不良反應與療效幾乎沒有差異［24-26］。一項關于曲妥珠單抗聯合化療治療膽道癌的Ⅱ期臨床試驗正在進行中，39 名入組患者中已有9 名達到了PR［27］。總之，在這些癌癥患者中曲妥珠單抗的使用暫時還沒有取得很大的成功。對于罕見病EMPD 患者，僅個別病例報告表明了曲妥珠單的療效，目前還沒有相關的臨床試驗。

2 曲妥珠單抗超給藥途徑用藥

HER2 陽性乳腺癌患者的腦轉移發生率很高，但曲妥珠單抗靜脈滴注的中樞神經系統滲透性很小，因此，對于該類患者，一般采用曲妥珠單抗鞘內注射進行治療，該治療涉及超給藥途徑用藥。

Figura 等［28］評估了13 名HER2 陽性乳腺癌腦轉移患者和軟腦膜疾病患者鞘內注射曲妥珠單抗的安全性和可行性，研究結果顯示該治療方式下患者的中位無進展生存期為5.7 個月，中位生存期為10.6 個月，患者對曲妥珠單抗鞘內注射的耐受性良好，一名患者發生腦室炎，抗生素靜脈注射后緩解。近期，一項多中心聯合I/Ⅱ期臨床研究評估了鞘內注射曲妥珠單抗在軟腦膜疾病患者中的療效和藥代動力學，該研究中Ⅱ期試驗納入26 名HER2 陽性乳腺癌患者，在5 例（19.2%）患者中觀察到CR，在13 例（50.0%）患者中觀察到疾病穩定（SD），8 例（30.8%）患者發生疾病進展（PD），中位OS為10.5 個月［29］。雖然藥代動力學研究有限，但是重復給藥后顯示該藥腦脊液（CSF）濃度穩定，表明曲妥珠單抗在CSF 中不會蓄積至毒性濃度。

鞘內注射曲妥珠單抗在HER2 陽性的乳腺癌腦轉移和軟腦膜疾病患者中具有一定的療效，且患者耐受性好，Thomson 推薦等級為ⅡB 級，證據強度為C 級。2022 年CSCO 指南推薦，對于局部癥狀可控的HER2 陽性乳腺癌腦轉移患者，可以考慮抗HER2 藥物治療［30］。

3 結語

曲妥珠單抗作為HER2 單克隆抗體藥物，在常規情況下超說明書用藥不被推薦，但對于一些經多線治療后疾病進展的HER2 陽性晚期癌癥患者，若沒有有效的治療方案和可以代替藥物，在藥物機制合理且患者知情同意的情況下可以超說明書使用曲妥珠單抗。曲妥珠單抗超適應證應用于NSCLC、食管癌、結直腸癌、子宮內膜癌和唾液腺癌等均在指南中有推薦，相關的Ⅱ期臨床研究也已證明其療效和安全性。但是超說明書用藥仍需謹慎選用、嚴格監控，需根據相關指南和專家共識并參考Thomson推薦等級后再作考慮，降低超說明書用藥風險，為患者提供合理安全的用藥方案。