齊齊 蔡青山 崔巖飛 陳園園 鮑志堅(jiān) 邱美華 郭意男 馬曉卿

結(jié)核病是導(dǎo)致人類死亡的十大病因之一，尤其是耐多藥結(jié)核病的出現(xiàn)與蔓延成為世界衛(wèi)生組織2035年終止結(jié)核病流行策略的一大阻礙。世界衛(wèi)生組織[1]發(fā)布的《2020年全球結(jié)核病報(bào)告》指出，2019年全球新發(fā)耐多藥/利福平耐藥結(jié)核病(multidrug-resistant/rifampicin-resistant tuberculosis,MDR/RR-TB)患者約46.5萬(wàn)例，其中MDR-TB患者約36.3萬(wàn)例，占78.0%，我國(guó)發(fā)病數(shù)仍處于全球第二位。在全球范圍內(nèi)，MDR/RR-TB患者治療成功率僅為57%。我國(guó)近3年有較大提高，成功率從41%提高至54.0%[1]。2018年世界衛(wèi)生組織將二線抗結(jié)核藥物重新分為A、B、C組，并將抗結(jié)核新藥貝達(dá)喹啉(bedaquiline，Bdq)列為治療MDR-TB或RR-TB長(zhǎng)程治療方案的首選藥物[2]。貝達(dá)喹啉有引起患者心電圖QT間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)，若聯(lián)用氟喹諾酮類或氯法齊明等抗結(jié)核藥物，會(huì)導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)增加[3-4]，易誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速(torsade de points，TdP)，當(dāng)QTc間期(根據(jù)心率校正后的QT間期)>500 ms或者QTc間期與治療前基線值相比(ΔQTc)增加60 ms以上時(shí)風(fēng)險(xiǎn)增加,從而導(dǎo)致心源性猝死[5-6]。臨床治療中主要通過(guò)心電圖監(jiān)測(cè)來(lái)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警，若出現(xiàn)QTc間期>500 ms可造成貝達(dá)喹啉停用，影響抗結(jié)核治療的效果，目前臨床上并無(wú)有效的預(yù)防措施。祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中，不乏用于治療心律失常的經(jīng)方，炙甘草湯是治療“脈結(jié)代”(即現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中所說(shuō)的心律失常)的有名方劑。筆者希望通過(guò)聯(lián)合祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的方劑治療減少抗結(jié)核治療過(guò)程中不良反應(yīng)的發(fā)生，提高抗結(jié)核治療的完成度。

對(duì)象和方法

一、樣本量計(jì)算

本研究經(jīng)過(guò)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市胸科醫(yī)院倫理委員會(huì)討論并批準(zhǔn)(2019-07-23)，并于2018年9月至2019年7月進(jìn)行了預(yù)實(shí)驗(yàn)。炙甘草湯顆粒劑治療6例應(yīng)用貝達(dá)喹啉的MDR-PTB患者，QT間期延長(zhǎng)不良事件發(fā)生率為66.7%，低于同期未應(yīng)用炙甘草湯顆粒劑患者的90%，以此為依據(jù)，中藥組不良事件發(fā)生率為70.0%，對(duì)照組不良事件發(fā)生率90%為對(duì)照率值，設(shè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)為雙側(cè)0.05，檢驗(yàn)效能為0.80，采取兩組率的非劣效性檢驗(yàn)，界值為0.10，Pearson卡方檢驗(yàn)法算得樣本量為中藥組22例，對(duì)照組22例，預(yù)計(jì)納入44例患者。

二、研究對(duì)象

1.一般資料：選取我院在2018年9月至2020年10月期間依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)入選符合條件的患者45例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為中藥組23例與對(duì)照組22例。

2.納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合MDR-TB的診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《WS 196—2017 結(jié)核病分類》[7]；符合中醫(yī)氣陰兩虛證辯證診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中醫(yī)內(nèi)科常見(jiàn)病診療指南中醫(yī)病癥部分》[8]；(2)所有患者均同意使用含貝達(dá)喹啉抗結(jié)核方案及中藥治療；(3)年齡18～65歲，超過(guò)65歲者必須由至少3名高級(jí)職稱醫(yī)師組成的專家組討論決定是否入組；(4)臨床資料齊全，且依從性好；(5)對(duì)本次研究所用藥物不過(guò)敏；(6)育齡婦女尿妊娠試驗(yàn)陰性并承諾服藥期間采取避孕措施；(7)患者自愿參加本次研究，并簽署知情同意書(shū)。

3.排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并心、肝、腎等其他系統(tǒng)嚴(yán)重病變；(2)合并糖尿病且血糖無(wú)法控制者；(3)電解質(zhì)紊亂，尤其是低鉀血癥、低鈣血癥或低鎂血癥；(4)HIV 陽(yáng)性；(5)有精神病史，不能正常溝通；(6)QT 間期>450 ms；(7)妊娠或哺乳期婦女；(8)中途拒絕或轉(zhuǎn)院，終止參與研究者。

三、研究方法

1.治療與監(jiān)測(cè)方法：兩組均給予貝達(dá)喹啉+背景方案的抗結(jié)核治療，以貝達(dá)喹啉服藥24周療程滿停藥為觀察終點(diǎn)。中藥組患者在抗結(jié)核治療期間第1個(gè)月聯(lián)合服用中藥方劑炙甘草湯顆粒劑，對(duì)照組不服用中藥方劑。監(jiān)測(cè)并記錄患者治療前及治療后的第2、4、8、12、16、20、24周心電圖(廈門(mén)納龍科技有限公司的多通道心電圖采集儀；型號(hào)：aECG-18U)，采用Fridericia公式計(jì)算矯正后的QT值(即QTcF值)及ΔQTcF值(QTcF值與基線的差值)。

2.治療方案的制定與藥物用法：貝達(dá)喹啉：第1～2周，每次400 mg，1次/d；第3～24周，每次200 mg，每周3次(周一、三、五)，總共用藥24周。

3.背景方案：根據(jù)患者既往抗結(jié)核藥物用藥史及痰培養(yǎng)藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果分析，選擇下列藥物中的4～5種組成背景方案，包括丁胺卡那霉素、左氧氟沙星、莫西沙星、丙硫異煙胺、對(duì)氨基水楊酸、吡嗪酰胺、利奈唑胺、環(huán)絲氨酸、氯法齊明。根據(jù)體質(zhì)量給予適合患者個(gè)人的劑量，總療程為18～20個(gè)月，且強(qiáng)化期結(jié)束后痰菌持續(xù)陰轉(zhuǎn)至少5個(gè)月。

4.炙甘草湯顆粒劑：每日1劑，分成2袋，餐后30 min服用，早晚各1袋。炙甘草顆粒組成成分有：炙甘草12 g，生姜9 g，桂枝9 g，人參6 g，生地黃30 g，阿膠6 g，麥冬10 g，麻仁10 g，大棗9 g。

四、QT間期延長(zhǎng)的判斷標(biāo)準(zhǔn)

參照2014年11月美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)發(fā)表的《DAIDS 關(guān)于成人和兒童不良事件嚴(yán)重程度分級(jí)表 2.0版》[9]，按嚴(yán)重程度分為5級(jí)，即：1級(jí)(輕度)：0.45 s0.50 s或間期與基線相比延長(zhǎng)幅度≥0.06 s；4級(jí)(潛在危及生命)：出現(xiàn)可能危及生命的結(jié)果，例如扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速或與之相關(guān)的更嚴(yán)重的心室節(jié)律紊亂；5級(jí)：任何原因?qū)е碌乃劳觥?/p>

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、患者基線人口學(xué)特征

中藥組患者23例，其中男性16例，女性7例，年齡20～68歲，中位年齡[M(Q1，Q3)]為28(23，39)歲；對(duì)照組患者22例，男性14例，女性8例，年齡23～58歲，中位年齡為31(29，46)歲，兩組患者在年齡、性別、耐藥類型、基線QT間期(QTcF)、影響QT間期的藥物組合方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 兩組患者基線特征分布情況

二、兩組患者不良事件發(fā)生情況

中藥組23例患者出現(xiàn)的不良事件中，QTcF>450 ms者8例(34.8%)，QTcF值與基線值的差值(ΔQTcF)≥30 ms者16例(69.6%),其中嚴(yán)重不良事件：QTcF≥500 ms者1例(4.3%)，ΔQTcF≥60 ms者4例(17.4%)。對(duì)照組22例患者出現(xiàn)的不良事件中，QTcF>450 ms者16例(72.7%)，ΔQTcF≥30 ms者20例(90.9%),其中嚴(yán)重不良事件：QTcF≥500 ms者4例(18.2%)，ΔQTcF≥60 ms者11例(50.0%)。兩組患者在QTcF>450 ms與ΔQTcF≥60 ms比較的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為6.505和5.380，P值分別為0.011和0.020)(表2)。服藥2周時(shí)中藥組與對(duì)照組的ΔQTcF值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.238,P=0.025)(表3)。

表2 兩組患者不良事件發(fā)生情況

表3 兩組患者不同用藥時(shí)間ΔQTcF值的變化情況

兩組患者共有5例用藥過(guò)程中出現(xiàn)QTcF≥500 ms，中藥組1例，發(fā)生于用藥第8周，2 h內(nèi)復(fù)查心電圖QTcF<500 ms，故未停用貝達(dá)喹啉，并每周復(fù)查，用藥至12周時(shí)QTcF<450 ms，用藥方案中包含貝達(dá)喹啉、氯法齊明。對(duì)照組4例，1例發(fā)生于用藥第4周，用藥方案中包含貝達(dá)喹啉、左氧氟沙星、氯法齊明；1例發(fā)生于用藥第8周，用藥方案中包含貝達(dá)喹啉、氯法齊明。上述2例后續(xù)復(fù)查QTcF<500 ms均未停用貝達(dá)喹啉。另外2例均發(fā)生于用藥第24周，因貝達(dá)喹啉療程完成而停用，其中1例用藥方案中包含貝達(dá)喹啉、左氧氟沙星、氯法齊明，停用貝達(dá)喹啉4周后復(fù)查QTcF<450 ms；另1例QT間期明顯延長(zhǎng)(QTcF為632 ms,ΔQTcF為208 ms)，用藥方案中包含貝達(dá)喹啉、氯法齊明，貝達(dá)喹啉停用1周后復(fù)查QTcF仍明顯延長(zhǎng)繼而停用氯法齊明，3周后復(fù)查QTcF<500 ms再次加用氯法齊明，16周后QTcF>500 ms，最終永久停用氯法齊明，停藥1周后復(fù)查QTcF<500 ms，停藥16周后復(fù)查QTcF<450 ms。中藥組共4例患者用藥過(guò)程中出現(xiàn)ΔQTcF≥60 ms，其中1例QTcF≥500 ms，其余3例分別發(fā)生于用藥第16周、20周、24周，后續(xù)復(fù)查逐漸好轉(zhuǎn)。對(duì)照組共11例患者用藥過(guò)程中出現(xiàn)ΔQTcF≥60 ms，其中4例QTcF≥500 ms，其余7例中2例發(fā)生于用藥第2周、1例發(fā)生于用藥第4周、1例發(fā)生于用藥第8周、2例發(fā)生于用藥第12周、1例發(fā)生于用藥第24周，兩組患者均未因上述嚴(yán)重不良事件而導(dǎo)致貝達(dá)喹啉停藥(表4)。

表4 發(fā)生嚴(yán)重不良事件患者的臨床資料

討 論

貝達(dá)喹啉為首個(gè)在美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局通過(guò)的用于治療MDR-TB聯(lián)合藥物，是自1971年以來(lái)第一個(gè)批準(zhǔn)上市的新型抗結(jié)核藥品，一出現(xiàn)就受到了強(qiáng)烈關(guān)注。2018年Lancet發(fā)表了一項(xiàng)薈萃分析表明，含有貝達(dá)喹啉的方案可提高M(jìn)DR/RR-TB患者的治療成功率、降低病死率[10]。但臨床研究顯示，使用貝達(dá)喹啉可導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)，引起惡性心律失常甚至死亡等嚴(yán)重的不良反應(yīng)[11]。因此，在貝達(dá)喹啉的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中以黑框警示語(yǔ)提示該藥物可能影響心電活動(dòng)(QT間期延長(zhǎng))，從而導(dǎo)致潛在的致命性心室節(jié)律紊亂[12]。另有研究證實(shí)，QT間期延長(zhǎng)可能是發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室速的警示，藥源性QT間期延長(zhǎng)和藥物劑量、服藥時(shí)間有著密切關(guān)系[13-14]。

國(guó)外一項(xiàng)包含1303例患者的薈萃分析顯示，使用含貝達(dá)喹啉方案導(dǎo)致患者QT間期延長(zhǎng)的比例是10.6%,其中0.9%的患者因上述風(fēng)險(xiǎn)而被迫停藥[15]。世界衛(wèi)生組織薈萃多國(guó)數(shù)據(jù)分析表明，貝達(dá)喹啉臨床使用中導(dǎo)致QTc間期≥500 ms的平均發(fā)生率為4.7%，ΔQTc≥60 ms的平均發(fā)生率為14.8%[16]。謝莉等[17]對(duì)北京胸科醫(yī)院納入的120例服用含貝達(dá)喹啉方案的患者進(jìn)行心電圖QT間期的數(shù)據(jù)分析，QTc間期≥500 ms的平均發(fā)生率為8.3%，ΔQTc≥60 ms的平均發(fā)生率為19.2%。本研究中45例患者，QTc間期≥500 ms及ΔQTcF≥60 ms 的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率分別為11.1%(5/45)、33.3%(15/45)，高于上述研究，考慮可能與樣本量少引起的抽樣誤差有關(guān)。

貝達(dá)喹啉導(dǎo)致心電圖QT間期延長(zhǎng)的機(jī)制與該藥阻斷hERG (human ether-a-go-go related gene)鉀通道有關(guān)[18]，藥物導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)的主要原因是阻斷了外向鉀電流(特別是延遲整流鉀電流),從而導(dǎo)致心室復(fù)極化時(shí)間延長(zhǎng)，這是誘發(fā)TdP的主要原因[19]。因此，在使用含貝達(dá)喹啉方案治療MDR-TB的同時(shí)，還要加強(qiáng)心電圖監(jiān)測(cè)，以便風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警。

炙甘草湯作為治療“心動(dòng)悸，脈結(jié)代”的經(jīng)典方劑，現(xiàn)已成為中醫(yī)藥治療心系疾病的著名經(jīng)方，其臨床療效顯著，獲得醫(yī)家與患者的廣泛認(rèn)可[20-21]。有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于緩慢性心律失常的治療，炙甘草湯在提高心率、改善癥狀方面優(yōu)于阿托品，且不良反應(yīng)少[22]。另有學(xué)者觀察結(jié)扎冠脈的心肌缺血大鼠模型，發(fā)現(xiàn)炙甘草湯可以降低血清中肌酸激酶、乳酸脫氫酶的濃度，發(fā)揮保護(hù)心肌的作用[23]。周承志等[24]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，炙甘草湯含藥血清對(duì)兔心肌細(xì)胞瞬間外向鉀電流的影響可能是其抗心律失常作用的機(jī)制。此類相關(guān)研究較少，還有繼續(xù)深入研究的空間。

本研究是對(duì)炙甘草湯顆粒劑改善QT間期延長(zhǎng)的療效觀察，通過(guò)起始治療的前4周觀察發(fā)現(xiàn)，服藥至2周時(shí)兩組患者ΔQTcF值的差異即顯現(xiàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但至4周時(shí)兩組患者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，筆者考慮與貝達(dá)喹啉的用藥方法有關(guān)。貝達(dá)喹啉前2周400 mg 每日一次的強(qiáng)化方案使得藥物在體內(nèi)快速達(dá)到治療范圍的血藥濃度，引起QT間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)大大提高，2周后200 mg每周3次的維持劑量使得血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)，此時(shí)由于用藥劑量及頻率明顯減少，使得QT間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)降低，兩組差異縮小。因此，本研究提示炙甘草湯顆粒劑可減少藥源性QT間期延長(zhǎng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與延長(zhǎng)幅度，尤其是在服用貝達(dá)喹啉的前2周內(nèi)，為解決含貝達(dá)喹啉方案治療MDR-TB引起患者QT間期延長(zhǎng)的藥物不良反應(yīng)提供一個(gè)可行的中西醫(yī)結(jié)合治療方案。另外，在本研究中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件患者的用藥方案中均同時(shí)包含貝達(dá)喹啉和氯法齊明。中藥組嚴(yán)重不良事件發(fā)生時(shí)間最早為8周，最遲為24周，對(duì)照組最早為2周，最遲為24周。通過(guò)對(duì)患者用藥組合和不良事件發(fā)生的時(shí)間分析，在貝達(dá)喹啉服藥之初與結(jié)束均有可能出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)，尤其當(dāng)患者同時(shí)服用貝達(dá)喹啉與氯法齊明時(shí)，臨床需特別警惕嚴(yán)重不良事件發(fā)生的可能。因?yàn)楸狙芯壳捌谠O(shè)計(jì)的不足，需要后續(xù)優(yōu)化設(shè)計(jì)方案進(jìn)一步驗(yàn)證此方案的有效性，如中藥服用時(shí)間的選擇(開(kāi)始治療前預(yù)防性用藥或治療期間聯(lián)合用藥)、中藥服用療程的確定(貝達(dá)喹啉服用期間全程服用中藥)、西藥方案的標(biāo)準(zhǔn)化(含貝達(dá)喹啉方案的藥物種類與劑量的統(tǒng)一)等，以盡量減少混雜因素，保證數(shù)據(jù)均衡可比。相信隨著該研究的不斷深入，中西醫(yī)結(jié)合治療MDR-TB能夠給臨床提供一個(gè)更科學(xué)、細(xì)化的治療方案。