肺癌根治術患者術中應用右美托咪定的作用及其氧化應激機制

司 翠 梅 雷

肺癌是臨床治療中常見的原發性惡性腫瘤疾病，其患病率在全球范圍內呈上升趨勢，死亡率高。胸腔鏡下肺癌根治術因其具有微創的特點，被廣泛用于肺癌疾病的治療中，但在手術治療過程中，需要進行單肺通氣，易誘導肺內分流，造成低氧血癥，因此使用具有肺保護作用的藥物尤為重要[1]。近年來，有報道指出，在胸科手術單肺通氣中采用肺保護通氣策略能夠減輕機體氧化應激反應，且安全性較高，但相關研究結果不完全一致[2]。資料表明[3]，肺復張后組織發生反應性肺血管擴張，導致大量氧分子進入肺組織產生氧化應激反應，可誘導多種細胞因子進而釋放或誘發全身炎性反應。右美托咪定屬于一種受體激動類藥物，具有較高的選擇性，其在多種肺部損傷模型中均具有較好的肺保護性作用，同時能夠增加缺氧性肺血管收縮效應，減輕機體組織的炎癥反應，有助于促進患者術后快速康復[4]。但目前臨床關于右美托咪定聯合肺保護性通氣聯合運用于胸腔鏡肺癌根治術中的相關報道甚少，鑒于此，本次研究觀察右美托咪定聯合肺保護性通氣對胸腔鏡肺癌根治術患者炎癥反應及預后的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年5月至2020年5月在我院接受胸腔鏡肺癌根治術治療的患者400例，采用隨機數表法分2組，每組200例。對照組男性102例，女性98例；年齡41～71歲，平均(55.78±4.98)歲；體質量55～75 kg，平均(64.12±3.38)kg；觀察組男性105例，女性95例；年齡41～70歲，平均(55.41±4.88)歲；體質量55～75 kg，平均(63.98±3.36)kg。納入標準：①術前評估適合做胸腔鏡手術；②患者知情研究目的后簽署知情同意書；排除標準：①有麻醉藥物濫用史；②合并嚴重心腦血管疾病史；③合并內分泌疾病或肝腎功能異常者；④術中需由胸腔鏡手術改為開胸手術者；⑤術前服用免疫抑制劑或凝血功能異常；⑥術前合并肺部感染或肺結核疾病等；⑦術前2周內有急性上呼吸道感染或心動過緩者。本次研究符合《赫爾辛基宣言》。

1.2 方法

2組患者均采用相同(單肺、雙肺)通氣策略治療，VT6 ml/kg，Fio270%，PEEP 5 cm H2O,RR 14～16次/分，I∶E1∶2，維持PETCO2在35～45 mmHg之間。2組麻醉方法相同，觀察組于麻醉誘導前10 min內經靜脈泵注負荷劑量的右美托咪定0.5 μg/kg，之后以0.6 μg·kg-1·h-1持續靜脈泵注至手術結束，對照組則給予等容量生理鹽水持續靜脈泵注治療。

1.3 觀察指標

(1)比較2組患者術中情況。

(2)記錄麻醉誘導前(T0)、單肺通氣前即刻(T1)、單肺通氣1 h(T2)、單肺通氣2 h(T3)、術后2 h(T4)、術后24 h(T5)時TNF-α、IL-6、MPO、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)水平變化。檢測方法：采集患者頸內靜脈血4 ml低溫靜置5 min后，以3000 r/min的速度離心處理5 min后分離血清，采用ELISA法測定血清中TNF-α、IL-6、MPO、SOD、MDA含量，檢測步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。

(3)比較血氣指標變化。采集T0、T1、T2、T3、T4、T5時橈動脈血1 ml，采用GEM Premier3000型全自動血氣分析儀(生產廠家：美國實驗儀器公司)進行血氣分析，包括動脈血氧分壓(PaO2)、動脈二氧化碳分壓(PaCO2)、氧合指數(OI)，步驟嚴格按照儀器說明書進行。

(4)統計患者丙泊酚、芬太尼、瑞芬太尼用量及并發癥發生情況。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 2組患者術中情況比較

2組患者手術時間、單肺通氣時間、輸膠體量、出血量、尿量比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組患者術中情況比較

2.2 2組患者圍術期TNF-α、IL-6、MPO比較

與T0時比較，T1～T5時，2組患者的TNF-α、IL-6、MPO表達水平均升高，但觀察組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 2組患者圍術期TNF-α、IL-6、MPO比較

2.3 2組氧化應激反應比較

與T0時比較，T1～T5時，2組患者的SOD表達水平均降低，但觀察組高于對照組；而MDA表達水平升高，但觀察組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 2組氧化應激反應比較

2.4 2組血氣指標比較

與T0時比較，T2～T5時，2組患者的PaO2、PaCO2均明顯升高，且觀察組高于對照組；而T2～T5時，2組患者的OI均明顯降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 2組血氣指標比較

2.5 2組術中丙泊酚、芬太尼、瑞芬太尼用量比較

觀察組丙泊酚、芬太尼、瑞芬太尼的用量均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 2組術中丙泊酚、芬太尼、瑞芬太尼用量比較

2.6 并發癥比較

觀察組并發癥發生率為5.50%，低于對照組的12.50%，差異有統計學意義(χ2=5.893，P=0.014)，見表6。

表6 并發癥比較(例，%)

3 討論

肺癌是呼吸科常見惡性腫瘤，肺癌根治術是其主要治療手段，隨著胸腔鏡手術在臨床的廣泛開展，單肺通氣的實施越來越多。但單肺通氣時容易引起肺內分流、通氣/血流比例失調及組織缺血再灌注損傷，最終誘導炎性細胞產生，并產生大量氧自由基，不利于疾病的康復，影響患者預后[5]。

Kubo N等[6]研究表明，胸外科、腹部大手術患者術中給予肺保護通氣干預，并不能顯著改善患者的氧合狀態，且患者的IL-8、IL-6及TNF-α等炎癥介質的表達水平與常規通氣治療患者的表達水平并無顯著差異。可見，給予胸科手術患者肺保護性通氣治療并不能夠完全起到肺保護作用，需要聯合其他有效的肺保護措施或藥物進行干預。有報道顯示[7]，右美托咪定能夠抑制炎癥反應的發生，對肺部組織具有保護作用。右美托咪定屬于一種新型的腎上腺素能α2受體激動劑，不僅具有較高的選擇性，同時也具有鎮靜、鎮痛及抑制交感神經活動的作用。臨床實踐表明，右美托咪定能夠提高氧合、減少肺部組織內分流，從而增強機體組織缺氧性肺血管的收縮效應，不僅能夠有效改善呼吸力學，同時也能夠有效減輕機體組織的炎癥反應[8]。TNF-α、IL-6、MPO均作為炎癥的啟動因子，能夠最早被釋放到細胞因子之中，能夠準確反應機體組織早期炎癥損傷程度。TNF-α是由單核巨噬細胞所產生的一種多活性且未可溶性的蛋白質細胞因子，當機體組織受到感染或創傷時，其含量都會有不同程度的升高，高水平的TNF-α肺癌患者往往具有較高的轉移率、復發率[9]。IL-6是由巨噬細胞、B或T細胞等多種細胞產生的一種蛋白，具有多種生物活性，對機體組織的免疫應答、誘導急性期蛋白及調節腫瘤生長，參與了機體炎癥反應、抗感染防御，同時也與腫瘤的發生、轉歸密切相關[10]。MPO屬于一種血紅素蛋白酶，不僅具有殺滅和吞噬細胞內微生物的作用，同時其釋放到細胞外能夠破壞多種靶物質，對調節機體炎癥介質發揮重要作用[11]。本次研究表明，聯合治療患者的各時間點的TNF-α、IL-6、MPO表達水平均明顯低于單純肺保護通氣治療患者，提示右美托咪定能夠通過抑制TNF-α、IL-6、MPO表達的水平，減輕機體組織的炎性損傷，進而發揮對肺部組織的保護作用。此外，本次研究結果表明，2組患者術中相關指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)，表明2種治療方式對患者術中相關指標的影響效果相似。

資料表明[12]，機體內氧自由基大量聚集可誘導組織細胞發生氧化反應，破壞磷脂結構，最終產生大量的脂質過氧化物，影響機體組織細胞的正常功能，從而破壞組織細胞的完整性。SOD為機體組織的主要抗氧化酶，能夠抑制脂質過氧化物聚集，對多余的氧自由基物質具有清除作用，從而阻斷一系列病理連鎖反應，進而保護細胞組織，可見SOD的表達水平能夠準確反映機體對氧自由基的清除能力[13]。MDA為脂肪在發生過氧化反應時所產生的合成物，可以間接地評估組織細胞受損程度[14]。在本次研究中，T1～T5各時間點，2組患者的SOD表達水平均降低，但聯合治療患者的SOD表達水平高于單純肺保護通氣治療患者，而MDA水平降低，且聯合治療患者低于單純肺保護通氣治療患者，可見右美托咪定能夠促進機體氧化應激反應，進而減輕對機體肺部組織的損傷。分析其原因為：二者聯合通過減輕應激反應的作用機制產生協同作用，從而明顯增強抗炎作用。

OI是評價肺部換氣及氧合功能的敏感性指標，在通氣/血流比值失調或患者肺部功能出現障礙的情況下會明顯降低，可反映患者肺部損傷的嚴重程度[15]。本次研究顯示，與T0時比較，所有患者在T2～T5時的PaO2、PaCO2明顯升高，而在T2～T5時的OI明顯降低，可見單肺通氣能夠導致患者的氧合功能明顯降低，肺部功能受損。此外，本研究顯示，聯合治療患者術中使用丙泊酚、瑞芬太尼、芬太尼的用量均低于單純采用肺保護通氣治療患者。從安全性方面看，結果表明聯合治療并發癥發生率顯著低于單純肺保護通氣治療并發癥發生率，表明聯合治療具有較高的安全性，這可能與聯合治療能夠有效減少術中丙泊酚、芬太尼、瑞芬太尼用量有關。

綜上所述，右美托咪定聯合肺保護性通氣能夠有效改善胸腔鏡肺癌根治術患者炎癥反應及應激反應、氧合功能，降低并發癥，可在臨床推廣運用。