Venetoclax聯合LDAC方案治療復發難治性急性髓細胞白血病的療效及對血清VEGF、survivin表達水平的影響

王 萍 高紅秀 任曉艷 郭 力 吳勝勝 陸 娟

急性髓細胞白血病(AML)是成年人群常見的急性白血病類型，多發于65～70歲老年人群[1]。目前臨床上采用的“3+7”誘導化療方案對70%以上的非老年患者可達到較好治療效果，但未達到完全緩解(CR)的難治性患者預后極差，還有部分患者即使經誘導治療進入CR，還會出現短期復發，因此復發難治性AML治療依然是臨床亟待解決的難題[2-3]。此外，老年患者常合并多種并發癥且免疫功能低下，只能接受低強度放化療，如低劑量阿糖胞苷(LDAC)、去甲基化藥物(HMA)、聯合索拉菲尼等，但治療后CR率僅為16%～19%[4]。Venetoclax(VEN)是一種B細胞淋巴瘤2(Bcl-2)抑制劑，目前已經被美國FDA批準用于治療不耐受高強度化療的新診斷高齡AML患者[5]。目前已經發現血清血管內皮生長因子(VEGF)、凋亡存活蛋白(survivin)表達水平可有效評估AML療效[6-7]，本次通過研究VEN聯合LDAC方案治療復發難治性AML的臨床效果及對血清VEGF、survivin表達水平影響，以期為此類患者尋找高效、低毒的治療方法提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年2月到2020年6月我院收治的82例復發難治性AML患者，納入標準：①確診為AML，參考《復發難治性急性髓系白血病中國診療指南(2017年版)》[8]；②患者經標準方案化療2個療程未達到CR，或首次誘導化療達到CR而在半年內復發(外周血白血病細胞、骨髓原始細胞超過10%)，或首次誘導化療達到CR在半年后復發但繼續采用原方案化療失敗，出現≥2次復發，髓外白血病持續存在；③患者75歲及以上或美國東部腫瘤協作組(ECOG)評分[9]2～3分；④患者知情并簽署同意書。排除標準：①合并嚴重心肝肺腎疾病；②對化療藥物過敏或存在不適宜放化療的其他疾病；③繼發骨髓增殖性腫瘤的AML；④存在含嘌呤類似物誘導治療史；⑤存在其他實體腫瘤。入選患者按照化療方法不同分為觀察組(n=41，VEN+LDAC治療)和對照組(n=41，安慰劑+LDAC治療)。觀察組男性27例、女性14例，年齡41～78(65.28±7.34)歲；ECOG評分(2.48±0.37)分；危險度：低危9例，中危20例，高危11例，未知1例；骨髓原始細胞比例中位數43.5%(28.2%，63.1%)。對照組男性22例，女性19例，年齡44～76(64.83±7.46)歲；ECOG評分(2.37±0.46)分；危險度：低危10例，中危17例，高危11例，未知3例；骨髓原始細胞比例中位數44.2%(27.3%，62.8%)。2組一般資料比較無顯著差異(P>0.05)。本研究經我院醫學倫理委員會審核通過。

1.2 方法

觀察組采用VEN+LDAC治療，第1天給予VEN口服100 mg，并逐步增加劑量，第2、3、4天分別給予200 mg、400 mg、600 mg，并保持600 mg/d劑量直到第28天；對照組給予VEN外觀相同的安慰劑，并按照相同的劑量和方式給藥，2組同時從第1天開始通過皮下注射10 mg/m2阿糖胞苷，2次/天，連續注射10～14 d，注射第8天進行骨髓檢查，其中存在骨髓抑制者治療10 d，不存在者可治療14 d。

1.3 觀察指標

治療完1個標準化方案后進行療效評估[10]，包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)和未緩解(NR)。CR：骨髓原始細胞<5%且較為穩定，無細胞浸潤和額外輸注需求，WBC>1×109/L，PLT>100×109/L；PR：骨髓原始細胞處于5%～25%，或降低比例>50%，或低于5%但存在Auer小體；NR：未達到上述標準。總緩解率=(CR+PR)/總例數。采用ELISA法檢測患者血清VEGF、survivin表達水平，比較治療前后2組血清VEGF、survivin水平差異，觀察治療過程中出現的不良反應。治療結束后隨訪1年，記錄患者生存情況及生存時間。

1.4 統計方法

2 結果

2.1 臨床療效比較

治療1個標準化療方案后觀察組總緩解率高于對照組(χ2=4.100，P=0.043)，見表1。

表1 臨床療效(例，%)

2.2 2組血清VEGF、survivin表達水平比較

治療后2組血清VEGF、survivin表達水平較治療前均下降，且觀察組低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 2組血清VEGF、survivin表達水平比較

2.3 不良反應

2組患者發生低鉀血癥、惡心嘔吐、肺部感染、白細胞減少、血小板減少等不良反應概率無顯著差異(P>0.05)，見表3。

表3 2組不良反應比較(例，%)

2.4 2組生存情況比較

治療后隨訪1年，觀察組死亡5例(12.20%)，對照組死亡8例(19.51%)，2組死亡率無顯著差異(P>0.05)，但觀察組中位生存時間為9.0(6.8，11.4)月，較對照組的4.1(2.9，6.0)月更長(P<0.05)，見圖1。

圖1 2組生存曲線比較

3 討論

AML是一種具有較強生物異質性的惡性病變，其中復發難治性AML的預后較差，中位生存時間僅為3～6個月[11-12]。對于復發難治性AML的挽救治療方法目前臨床上尚未達成共識[13]，因此，尋找安全高效的治療方法對改善此類患者預后具有重要價值。

本次納入的是對強化療耐受較差的復發難治性AML患者，此類患者年齡大多較高，伴并發癥較多，臨床治療效果較差。根據2017年的復發難治性AML相關指南指出，針對此類患者可選擇LDAC、HMA(如地西他濱、阿扎胞苷等)、存在FMS樣酪氨酸激酶3基因突變者可采用去甲基化藥物聯合索拉菲尼、造血干細胞移植(HSCT)及還處于臨床Ⅲ期藥物[6]。LDAC是指采用小劑量的阿糖胞苷誘導化療，但單獨使用效果并不十分理想。本次采用VEN與LDAC方案聯用治療復發難治性AML，取得了較好效果。結果顯示，治療1個標準化療方案后，采用VEN聯合LDAC方案誘導化療的觀察組總緩解率(95.12%)高于使用安慰劑聯合LDAC方案的對照組的(80.49%)，提示VEN聯合LDAC方案誘導化療能明顯提高復發難治性AML治療效果。VEN是一種口服Bcl-2抑制劑，能通過抑制Bcl-2蛋白活性，引發線粒體凋亡，從而導致腫瘤細胞死亡[14]。2018年Zucenka等[15]報道了VEN聯合LDAC治療1例異基因HSCT后復發患者，在經過1個療程治療后患者重新達到CR，且在6個月內未復發，提示兩者聯用具有一定效果。隨訪1年后發現，2組死亡率無顯著差異(12.20% vs 19.51%)，但觀察組中位生存時間(9.0月)較對照組(7.1月)更長，提示患者1年內生存率雖未明顯改善，但延長了患者生存時間。還有學者采用VEN聯合LDAC治療14例復發/難治AML患者，發現其客觀緩解率為22%，中位生存時間為3個月，而1年內的存活率為21%[16]，與本次研究結果存在一定差異。這可能與藥物劑量不同有關，該研究中VEN初始劑量為200 mg，以400 mg為維持劑量，同時聯合75 mg/m2阿糖胞苷治療7 d，治療2個療程后進行評價，總緩解率為35.7%，完全緩解率為21.3%，中位生存時間為4.7個月，而1年內的存活率為23.5%，提示藥物劑量對治療效果可產生較大影響。目前臨床采用的VEN聯合LDAC或HMA方案大多為口服VEN 28 d[17]，本次采用的為10～14 d的較短療程聯合皮下注射10 mg/m2阿糖胞苷，使用藥物劑量明顯減少，極大降低了患者經濟負擔。VEGF是促血管內皮細胞增殖的細胞因子，是反映多種惡性腫瘤新生血管增殖的標志因子，目前已經發現其能對白血病細胞增殖情況進行有效評估[18]。VEGF可刺激內皮細胞分泌survivin表達，且存在一定劑量依賴性[19]。治療后2組患者血清VEGF、survivin水平均下降，且觀察組下降程度更低，進一步證實了觀察組治療效果更佳。化療過程不良反應可對患者療效及預后產生較大影響，也一直是臨床關注的重點內容。本次研究中2組患者發生低鉀血癥、惡心嘔吐、肺部感染、白細胞減少、血小板減少等不良反應概率無顯著差異，提示增加VEN治療后并未明顯增加不良反應。有學者認為，VEN較傳統“3+7”誘導化療更針對白血病克隆，對普通造血細胞影響較小[20]，除惡心嘔吐、肺部感染外未出現3級以上不良反應，說明VEN聯合LDAC方案具有較好的安全性。

綜上所述，VEN聯合LDAC方案治療復發難治性AML較單獨LDAC方案在緩解率、生存時間上均出現臨床意義的改善，而血清VEGF、survivin水平的降低也證實了這一點，同時不增加不良反應率，提示此方案是一種安全有效的治療方法。