基于文獻計量學分析黃芪在糖尿病腎病中的應用

楊其文，方晗語，李元，王莉華，周靜威

(1.北京中醫藥大學，北京 100029； 2.北京中醫藥大學東直門醫院腎病科，北京 100700)

在糖尿病的眾多微血管并發癥中，糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)對患者生存質量的影響以及造成的經濟負擔最明顯[1]。隨著糖尿病發病率的急劇升高，全球DN患病人數迅速增加，DN已成為我國慢性腎臟病的首要病因，且患病人數預計已達2 400萬以上[2]。基于國內外DN患病率明顯升高的嚴峻形勢及其不良預后，迫切需要對DN進行有效防治。目前，國內外DN治療均以降壓、降糖、糾正脂代謝紊亂為主要手段，尚無特效療法[3-4]。因此，迫切需要發揮中醫學理論優勢，探索有效延緩DN進展的方法及藥物，以降低終末期腎病的發生率。

現代中醫理論認為，DN以虛、瘀、濁為主要病機，并與痰濁、熱邪、瘀血、毒邪、風邪互結，耗傷正氣，日久則邪盛正衰，最終導致腎臟氣血陰陽俱虛[5]。黃芪性溫、味甘，《神農本草經》言其“補虛”，為補藥之長。以黃芪為代表的中藥在我國DN治療中已被廣泛應用，古籍文獻顯示，DN的治療多以補氣為主，其中黃芪是使用頻率最高的補氣藥物，在治療DN的黃芪復方中，核心藥物組合為黃芪配伍活血化瘀藥[6]。現代藥理研究認為，黃芪甲苷和黃芪多糖是黃芪所含多種化學成分中的主要活性成分[7]。Meta分析進一步證實，黃芪在DN治療中具有明確的有效性及安全性[8-10]。

目前有大量關于黃芪在DN中應用的研究，該研究領域的研究現狀和發展趨勢逐漸受到學界的重視。雖然有個別研究對該領域進行了文獻計量分析，但存在檢索數據庫單一、參考文獻有限、分析深度尚淺等問題[11]。本研究旨在采用科學計量方法，通過檢索國內主流數據庫中黃芪治療DN的相關研究文獻構建可視化知識圖譜，概括分析該領域研究的文獻發表情況、研究主題、研究熱點及發展趨勢等，以期為黃芪治療DN的研究提供可靠參考。

1 資料與方法

1.1數據來源及檢索策略 以中國知網、萬方數據庫、維普中文期刊數據庫、中國生物醫學文獻數據庫為文獻檢索來源，僅檢索中文文獻，采用高級檢索模式，在“主題”字段內檢索，檢索策略為：主題=“糖尿病腎病”“糖尿病腎臟疾病”“糖尿病性腎臟病”“DN”“DKD”和“黃芪”，時間范圍設置為1990年1月 1日至2021年4月30日。

1.2納入與排除標準 納入與DN和黃芪相關的中文文獻，類型包括臨床研究、實驗研究、綜述、理論探討、薈萃分析等。排除學位論文、重復發表的文獻以及會議摘要、科普宣傳、新聞報道等。

1.3數據轉換 將初步納入的文獻記錄導入Endnote查重和篩選，導入的文獻記錄包含作者、發表年份、標題、機構、期刊、關鍵詞、摘要等信息，將最終符合納入及排除標準的文獻記錄以RefWorks格式導出；同時以Excel格式另存文獻記錄信息。

1.4數據處理及可視化分析 使用Excel對文獻記錄的年發表量、研究機構等信息進行頻數統計，并制作表格和統計圖；采用VOSviewer 1.6.16軟件[12]構建可視化知識圖譜，具體操作為將RefWorks格式的文獻記錄導入軟件，在分析類型中根據分析內容選擇合作作者和共現，閾值分別設置為3和10，繪制聚類視圖、疊加時間視圖和密度視圖。

2 結 果

2.1文獻分布特點 初步檢索各數據庫獲得黃芪治療DN的期刊文獻5 504篇(中國知網1 021篇、維普中文期刊數據庫791篇、萬方數據庫1 284篇、中國生物醫學文獻數據庫2 408篇)，逐條閱讀相關文獻標題及摘要，根據納入及排除標準剔除各數據庫重復收錄的文獻及同一作者重復發表的文獻3 610篇，英文文獻33篇，會議摘要、科普資料3篇，最終納入文獻1 858篇，時間跨度為1990—2021年。

黃芪治療DN研究年發文數量總體呈上升趨勢，尤其1999年后上升明顯，2008—2020年發文數量穩定，2011年后發文數量占總發文量54.79%(1 018/1 858)，見圖1。納入的關于黃芪治療DN研究文獻分布于445種期刊，發文量居前3位的是《陜西中醫》《中國中西醫結合腎病雜志》《實用中醫內科雜志》，分別占總發文量的4.31%(80/1 858)、3.71%(69/1 858)和2.53%(47/1 858)。黃芪治療DN研究發文量前10位雜志的發文量、影響因子及占比見表1。

2.2文獻作者分布 納入分析的1 858篇文獻包含3 864位作者，其中核心作者是活躍于DN研究領域的具有代表性的學者。根據普賴斯定律，核心作者最小發文量m≈0.749×Nmax1/2，式中Nmax為發表論文最多作者的發文量；若發表論文數量大于m篇，即可視為核心作者。經統計，桂定坤發文數量最多，發文量11篇，m=2.48。按照取整原則，核心作者發文量≥3篇，本研究中核心作者共190位，其中發文量≥7篇的作者見表2。

圖1 1994—2021年黃芪治療糖尿病腎病的研究發文量

表1 黃芪治療糖尿病腎病研究發文量前10位的期刊

運用VOSviewer1.6.16軟件對作者進行共現分析，得到核心作者的密度視圖，見圖2。根據區域的節點數量、彼此聯系的緊密程度而有顏色深淺的不同，顏色越深表示作者間合作緊密程度越高，即該區域的研究較成熟。密度視圖通過光譜展示核心作者共現密度的強度。共包含190位核心作者和81個簇，呂仁和、桂定坤和宋恩峰作者群亮度最高，他們是我國研究黃芪治療DN最活躍的團隊；而王謙、倪青和陳宜方等作者群亮度次之，其關聯的作者數量相對較少。

表2 黃芪治療糖尿病腎病研究的部分文獻作者(發文量≥7篇)

為進一步探究各研究團隊之間的合作與發展脈絡，將所有核心作者進行聚類分析，并隱藏沒有連線的作者，最終得到4個不同顏色分組，代表4個相互關聯的研究團隊。如圖3所示，共有20個節點和51條連線，節點大小與作者發文量呈正相關，而連線的粗細代表作者之間的關聯緊密程度，其中紅色代表劉蘭英、劉文毅、王蕊等作者；黃色代表呂仁和、趙進喜、張麗芳等作者；藍色代表李平、李靖、高彥彬等作者；綠色代表劉銅華、呂翠巖、李倩等作者。紅色和黃色研究團隊的聯系較為密切。

圖2 黃芪治療糖尿病腎病研究的核心作者密度視圖

圖3 黃芪治療糖尿病腎病研究的部分核心作者聚類視圖

2.3研究機構分布 有關黃芪在DN中應用的發文機構主要集中在中醫藥大學及其附屬醫院，高產研究機構有北京中醫藥大學(32篇)、南京中醫藥大學(26篇)、廣州中醫藥大學(23篇)、山東中醫藥大學(17篇)、中國中醫科學院廣安門醫院(16篇)等，發文量前17位的機構見圖4。

2.4關鍵詞共現 對1994—2021年的所有關鍵詞進行匯總，并將含義相同的關鍵詞合并(如“糖尿病腎病”“糖尿病腎臟疾病”“糖尿病性腎臟病”“DKD”“DN”合并為“糖尿病腎病”)，其中出現頻率前31位的關鍵詞分布見表3。運用VOSviewer 1.6.16軟件對關鍵詞進行共現分析，得到關鍵詞聚類視圖(圖5)、密度視圖(圖6)及時間視圖(圖7)，每個圖中均包含 81個關鍵詞，鏈接總數為797，總鏈接強度為5 371。在聚類視圖中，關鍵詞的字體大小及節點大小均與網絡中該關鍵詞的重要程度呈正相關，不同顏色代表不同聚類；在密度視圖中，區域亮度與關鍵詞頻率大小呈正相關；在時間視圖中，關鍵詞出現的平均年份越早，節點顏色越偏向藍色，反之越偏向紅色。

結合表3、圖5和圖6可知，關鍵詞共現次數及總鏈接強度較高的有糖尿病腎病、黃芪注射液、黃芪、中醫治療、中西醫治療、糖尿病、療效、尿蛋白等。在黃芪治療DN領域的相關研究中，治療原則以中醫治療、中西醫結合治療為主；主要研究的臨床證型以氣陰兩虛證為代表；在治療藥物上，中藥復方制劑以參芪地黃湯、參芪降糖顆粒、黃芪顆粒、黃芪當歸合劑、

圖4 黃芪治療糖尿病腎病的部分機構(發文量前17位)

表3 黃芪治療糖尿病腎病研究的部分關鍵詞詞頻排序

續表3

黃芪益腎湯、黃芪消渴湯、當歸黃芪湯、補陽還五湯等為主，中成藥注射制劑黃芪注射液、丹參注射液、川芎嗪注射液等也是關注焦點；療效評價上，主要包括綜述、臨床觀察、隨機平行對照研究、用藥規律、藥理作用、臨床研究、治療組、Meta分析、實驗研究、網絡藥理學、數據挖掘等；臨床指標以療效、尿蛋白定量、腎功能、并發癥、尿白蛋白排泄率、肌酐、尿素氮等為研究重點。

圖5 黃芪治療糖尿病腎病研究的關鍵詞聚類視圖

圖6 黃芪治療糖尿病腎病研究的關鍵詞密度視圖

圖7 黃芪治療糖尿病腎病研究的關鍵詞時間視圖

3 討 論

文獻計量學是以文獻為研究對象，采用數學和統計學方法，通過計算與分析文字信息來展現文字信息的處理過程，進而得到某研究領域的特征以及發展趨勢的一門學科。在中醫研究中，利用文獻計量方法可以闡明文獻信息特征，如文獻的增長率、分散規律和研究熱點等，據此可以評估信息的價值、掌握研究的發展方向、完善相關理論體系等。黃芪是治療DN的核心中藥，通過檢索近30年黃芪治療DN的文獻，可準確掌握其發展趨勢和現狀，有助于進一步推進研究的深度和廣度。

本研究以中國知網、萬方數據庫、維普中文期刊數據庫、中國生物醫學文獻數據庫為數據源，收集1990—2021年黃芪治療DN文獻1 858篇，充分利用VOSviewer軟件的優勢，對納入文獻進行可視化分析，系統梳理了該領域的研究現狀及發展趨勢。

從研究產出來看，關于黃芪治療DN的研究文獻數量呈上升趨勢，學科領域和研究熱點不斷擴展。高產期刊以核心期刊為主，其中《陜西中醫》《中國中西醫結合腎病雜志》《實用中醫內科雜志》文獻發表數量最多，結合影響因子水平，說明黃芪治療DN領域的研究已有被學界認可的研究成果，但從總體來看高質量核心期刊發文量仍較少。研究主體方面，發文量較高的作者有上海交通大學附屬第六人民醫院的桂定坤、汪年松，主要研究黃芪治療DN的臨床療效及對尿足細胞標志蛋白的影響[13]，黃芪皂苷Ⅱ黃芪甲苷對腎臟的保護機制[14-16]等。北京中醫藥大學東直門醫院的呂仁和、張麗芬也有較高的活躍度，他們關注的主要領域有中藥復方黃芪衛矛合劑對DN的腎組織中肝細胞生長因子、轉化生長因子-β1和血管細胞黏附分子-1表達的影響[17-18]。武漢大學人民醫院的宋恩峰、賈汝漢近年主要探索黃芪對高糖誘導的腎小管上皮細胞及核因子κB表達的影響[19-21]。上海交通大學醫學院仁濟醫院的倪兆慧、張慶怡對黃芪治療DN領域的研究亦有積極貢獻，側重于研究黃芪對間質成纖維細胞表達原癌基因蛋白質的影響[22]，以及黃芪對腎小管上皮細胞的保護作用[23-24]。目前，我國關于黃芪治療DN領域的發文機構則主要集中在中醫藥大學及其附屬醫院，該領域已形成多個產量較高的作者群，且部分高產研究團隊間有一定程度的合作關系，但仍缺少深度合作。

從研究主題分析，黃芪治療DN領域的研究主要有五大熱點：治療原則、證型研究、治療藥物、療效評價、臨床指標。分析關鍵詞出現的時間順序可闡明本領域的研究重點及其發展動向，關鍵詞平均出現時間跨度為2002—2020年，結合關鍵詞可視化分析結果可將本領域的研究分為3個階段：①2000年初是本研究領域的起始階段，研究類型包括臨床觀察、隨機對照試驗和實驗研究，關注的藥物以中藥單藥制劑和血管緊張素轉換酶抑制劑為主，如黃芪注射液、丹參注射液、卡托普利。由于技術手段以及對疾病認知程度的限制，此階段的研究方法較單一，研究深度尚淺。②2010—2017年是本研究領域的發展期，主要體現在研究的中藥單藥或復方制劑的不斷豐富以及研究關注的客觀指標的逐漸細化，如尿白蛋白排泄率、蛋白尿、尿素氮、腎小球濾過率。在實驗研究方面，細胞分子水平的研究是此階段的研究熱點，如足細胞、腎小球系膜細胞、轉化生長因子-β1、白細胞介素-6，此時期對DN病理生理過程有了進一步認識，其中自噬是此時期最具代表性的研究熱點[25]。生理情況下，腎臟固有細胞通過一定程度的自噬維持細胞穩態[26]，而腎組織在DN致病因素的作用下，出現顯著的細胞自噬功能缺失，導致自噬活性下降[27]。黃芪亦可改善自噬過程，冉來虎和馬紅珍[28]的研究發現，黃芪甲苷能降低血糖、尿白蛋白水平，并升高脂聯素水平，認為黃芪可能通過激活AMP活化的蛋白激酶信號通路誘導自噬發生，發揮腎臟保護作用。③2018年后是本研究領域的平臺期，隨著互聯網的快速發展，大數據時代帶來了全新的研究方式，因此該時期在前期豐富的臨床及實驗研究基礎上產生較多的Meta分析、數據挖掘、網絡藥理學及名老中醫用藥規律等類型的研究。藺亞東等[29]通過數據挖掘發現，黃芪是出現頻率最高的藥物，常用藥物組合為黃芪+丹參、黃芪+山藥+丹參，提示中醫治療DN多以補氣滋陰、活血化瘀為主。杜旭勤等[9]的Meta分析發現，黃芪注射液可顯著降低早期DN患者的尿白蛋白排泄率和肌酐、尿素氮水平，且不良反應少。大量的數據分析有助于進一步發現疾病診療的潛在線索，此時期的研究重點還涉及新的中藥自擬復方，如黃芪消渴湯、復方黃芪湯、黃芪益腎湯。

為更好地把握我國黃芪治療DN研究的現狀和發展趨勢，本研究對黃芪治療DN領域的文獻進行了可視化分析，系統梳理了該領域的研究熱點，可視化分析結果顯示：①黃芪治療DN領域已形成多個成熟的研究團隊，且研究產出逐年穩定增長，學科領域不斷擴展，研究熱點不斷遷移，凸顯了黃芪治療DN研究的可行性和重要性。利用計算機技術進行跨學科研究是未來本領域研究的大趨勢，亦是探索新發現的突破點。②黃芪是一種DN防治中極關鍵的中藥，發揮著積極作用。李慧等[30]的可視化研究指出，黃芪等化瘀通絡類中藥是中藥治療DN必不可少的藥物，貫穿DN治療的始終。因此，臨床需要重視黃芪在治療DN中的應用。

隨著本領域研究的不斷深入，我國黃芪治療DN研究水平穩步提升，大量實驗研究、臨床研究和循證研究等均從不同角度闡明了黃芪的療效及作用機制。目前，多數隨機對照試驗研究的證據等級較低，缺少大規模、多中心、高質量的隨機對照試驗；研究團隊間合作較少，不利于開展更深入的研究；各地區的研究發展不平衡。因此，建議研究人員從隨機對照試驗、傳統方劑、中醫古籍理論等角度探索黃芪治療DN新方向；同時結合數據挖掘、人工智能等計算機技術，開展學科交叉研究，拓寬研究方法和思路，進一步為臨床合理用藥和疾病治療決策提供科學依據。