升結腸原發未分化多形性肉瘤1例報告

山東大學齊魯醫院普通外科 陳 暢，程志強，張 翔，王延磊，戴 勇

山東第一醫科大學第一附屬醫院普通外科中心 胡三元

未分化多形性肉瘤（undifferentiated pleiomorphic sarcoma，UPS）既往被稱為惡性纖維組織細胞瘤（malignant fibrous histiocytoma，MFH），是常見的軟組織肉瘤，多發生于四肢[1]，預后較差，2 年生存率與5 年生存率僅為60%與47%[2]，原發于結腸的UPS 罕見。截至2016 年7 月，國內僅有來自北京協和醫院的3例報道；世界范圍內報道的結腸原發UPS 總計不超過30例。結腸原發的UPS 預后更差，其2 年生存率不足50%[3]。結腸原發的UPS 缺乏特異性臨床表現及病理學特征，大多數診斷是在手術切除后通過充分取材及各種輔助檢查作出的排除性診斷[3]。早期、完整的手術切除是結腸原發UPS 的主要治療手段，術后輔助治療方案及療效目前仍不明確。本文報道1例合并淋巴瘤既往史的升結腸原發UPS 病例，以期為結腸原發UPS 的診療提供臨床參考。患者男，66 歲，BMI 27 kg/m2，因“彌漫大B 細胞淋巴瘤化療8 周期后4 年余，頻繁發熱1 月余”入院。患者4 年前無明顯誘因出現舌根部疼痛，于我院確診為彌漫大B 淋巴瘤，規律性化療8 個周期（R-CHOP 方案），耐受良好，后規律復查，未見明顯異常。化療6 個周期后，PET-CT 檢查示:與治療前相比，患者原有左側扁桃體及鄰近左側口咽部病灶、多區域淋巴結病灶消失；原有腎間隙內可疑淋巴結病灶大小較前變化不明顯、氟代脫氧葡萄糖（fludeoxyglucose，FDG）代謝活性明顯減低，提示治療有效。患者1 個月前無明顯誘因出現每日發熱，最高達39℃，無其他自覺癥狀，自行口服非甾體類退熱藥物，體溫可下降至正常。于當地醫院進行強化CT 檢查示腹腔軟組織密度灶。為明確診斷，于我院行PET-CT，結果示:升結腸腸壁增厚并不均質性攝取FDG，標準攝取值最大為9.0。病灶周邊脂肪間隙模糊，內見多發不同程度攝取FDG 的結節狀及團片狀軟組織密度影，大者約3.6 cm×1.8 cm，標準攝取值最大為2.8，見圖1；另于右腎后間隙見多發輕度攝取FDG 的團片狀軟組織密度影，升結腸病灶及周邊軟組織灶為活動性淋巴瘤病灶可能性大，右腎后間隙軟組織灶活動性淋巴瘤不能排除。患者入住我科后查體發現右上腹部可觸及質硬腫塊，約6 cm×5 cm 大，活動度差，無壓痛、反跳痛及肌緊張等。全身無淺表淋巴結腫大。患者每日發熱，通過口服退熱藥物緩解。實驗室檢查示白細胞9.69×109/L，血紅蛋白4.18×1012/L，谷丙轉氨酶56 U/L，谷草轉氨酶38 U/L，γ-谷氨酰轉肽酶129 U/L，堿性磷酸酶195 U/L，總膽紅素39 μmol/L，直接膽紅素29.9 μmol/L，白蛋白28.6 g/L，腫瘤標志物未見明顯升高，大便潛血陽性。骨髓細胞學檢查未見明顯異常，結腸鏡檢查示升結腸巨大息肉，約5 cm×5 cm 大，病理結果示病灶肌纖維母細胞增生，伴有異型增生，組織壞死明顯，符合增生的肉芽組織（圖2）。患者診斷不明確，經多學科聯合會診討論后考慮為淋巴瘤化療后復發可能性大，暫無手術指征。為取得進一步治療依據，我們再次對升結腸的病灶及右腎間隙的病灶做了活檢，升結腸活檢示升結腸壞死組織及少量黏膜組織慢性炎，腎周間隙組織示疏松纖維結締組織伴慢性炎較多成熟漿細胞浸潤。再次多學科聯合會診討論，患者多次活檢未明確診斷，血液科無治療依據，每日發熱，癥狀明顯，且為避免腫瘤進展可能出現的腸梗阻，并獲取整塊組織病理，以指導后續治療，遂行腹腔鏡輔助右半結腸切除術（圖3）。術后病理示結腸內查見一隆起型腫物，腫物表面積7.3 cm×5.2 cm，腫物表面灰黃附膿苔，高起腸黏膜6 cm，切開切面灰黃質軟韌，切面積14.5 cm×5 cm，肉眼觀似侵及腸管全層。切緣及吻合器切緣未查見腫瘤，腸周淋巴結32 枚，均未見轉移（0/32），免疫組化CDK4（+），Bcl-2（+），CD34（血管+），Dog-1（-），CD117（-），S-100（-），SMA（-），Desmin（-），Myogenin（-），MyoD1（-），LCA（-），Ki-67 陽性率30%，結合各項檢查，病灶考慮UPS（圖4）。術后第1 天患者體溫即恢復正常，未再出現發熱，術后第6 天復查血常規，白細胞3.77×109/L，第7 天順利出院。術后隨訪9 個月，無明顯復發征象，腹膜后腫物未出現明顯變化。

圖1 復查PET-CT，可見升結腸不均勻攝取FDG

圖2 入院腸鏡病理（HE×100）示肌纖維母細胞增生，有炎性細胞浸潤

圖3 術中所見升結腸“腫物”及術后大體標本

圖4 術后結合免疫組化考慮UPS（HE×100）

討論 本例患者為罕見的原發于升結腸的UPS，患者以“反復發熱”為首診癥狀，入院查體發現腹部腫塊，腸鏡檢查排除上皮來源癌腫的可能。考慮患者既往淋巴瘤病史，因此懷疑淋巴瘤結外復發可能性大。然而術前經過多次病理活檢仍未明確診斷，血液科無治療依據。結合多次多學科聯合會診討論意見，患者最終接受手術治療后得到確診。術后患者發熱癥狀迅速緩解，表明發熱與腫瘤直接相關，提示治療有效。

MFH 由Ozzello 等于1963 年首次提出[4]，于1964 年被OˊBrien、Stont 完善，1978 年被分為4 種亞型:黏液樣、梭形細胞型、巨細胞型及炎癥型。2002 年世界衛生組織將其重新分組為多形性、巨細胞、炎癥型MFH/UPS；2013 年徹底刪除MFH 的說法，UPS 歸類于未分化軟組織肉瘤。炎癥型UPS 以高復發率、高轉移率及高病死率為臨床特點，可產生大量與其細胞來源相關的細胞因子，刺激骨髓細胞增殖，出現白細胞增多或類白血病反應及相關的臨床癥狀，當原發腫瘤切除后白細胞計數可恢復正常[5]。本例患者出現了相似表現，首發癥狀為頑固發熱，白細胞水平于術前升高、切除腫物后出現迅速的回落，病理活檢中可見較多的炎性細胞浸潤。Kazama 曾報道過1例炎性UPS 病例，發現術前頑固性發熱的患者，血清粒細胞集落刺激因子、IL-6升高，全身骨骼多發地攝取FDG，而手術切除腫瘤后快速恢復正常[6]。

UPS 的診斷是其治療的首要難題。UPS 患者通常有腹痛（38.5%）、腹部腫塊（30.8%）或發熱（23.1%）[3]，這些癥狀可同時出現，也可單獨出現，但無診斷特異性。鑒于本例患者彌漫大B 細胞淋巴瘤的病史，我們首先考慮淋巴瘤復發，但與后面多次的病理結果及相關輔助檢查并不符合。腹腔鏡輔助右半結腸切除術后，經充分取材結合其他輔助檢查，最終診斷為炎癥型UPS。目前的診斷主要是手術切除后經各項輔助檢查所做出的一種排除性診斷。其輔助檢查缺乏特異性，腫瘤標記物通常無明顯異常，唯有伴明顯炎癥的亞型可能會有白細胞升高或類白血病反應[5]。影像學方面雖然有學者提出PET-CT[6]及磁共振成像[7]在輔助診斷或評估術后復發方面或許會有幫助，但明確診斷需依靠病理活檢結合免疫組化。在組織學上，原發于結腸的UPS 可能源于腸系膜的間充質干細胞[8]，瘤細胞最常見的形式由席紋狀區域、多形性區域混合而成，多形性區域出現大量富于染色質、核不規則的多核巨細胞可視為一個特征性的表現。巨細胞成強嗜酸性，常提示肌母細胞分化[9]，此現象可能提示預后差[10]。此外，由于腫瘤較大，通常會有出血區域與壞死組織。雖然典型的UPS 中波形蛋白、α-抗胰蛋白酶、α-抗糜蛋白酶、CD68、Ⅷa 因子、鐵蛋白、Ⅷa 因子胞質原酶常呈陽性反應[11]，但具有特異性的僅有波形蛋白。患者術前出現輕度的白細胞升高，PCT-CT 出現病灶及全身多處骨骼、骨髓的FDG 攝取，病理活檢提示肌纖維母細胞伴慢性炎癥，從某種程度反映了腫瘤的性質，遺憾的是未進行波形蛋白及粒細胞集落刺激因子檢測，以進行佐證。

UPS 具有明顯的侵襲性，目前認為治療的核心是早期完整地切除腫瘤，獲取陰性切緣，以減少腫瘤復發的幾率。盡管如此，術后UPS 仍具有較高的復發風險[12]。此外，由于淋巴轉移的風險低，并不建議術中常規清掃淋巴結。原發于結腸的UPS預后較其他部位的UPS 更差，可能因發現時瘤體多已較大[3]，且術后放療或化療的效果尚不明確。其預后與腫瘤部位深淺、腫瘤大小、分化程度及治療是否徹底等因素密切相關[11]。對于伴明顯炎癥的UPS，類白血病反應越嚴重，預后越差[13]。

雖然原發于結腸的UPS 罕見，但對于難以明確診斷的結腸腫物，且具有腹痛、發熱等癥狀時，應考慮UPS 的可能。早期、完整地手術切除仍是其主要治療手段。一些細胞因子如粒細胞集落刺激因子的升高可能作為炎癥型UPS 腫瘤復發的提示。

致謝:感謝山東大學齊魯醫院轉移性結直腸腫瘤多學科聯合會診團隊在該病例診治過程中提供的幫助。