維格列汀對絕經后女性2型糖尿病患者骨骼的影響

劉俊英 徐福建 李春華 朱慧靜

隨著我國人口老齡化趨勢的加劇與生活方式的改變，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）和骨質疏松癥（osteoporosis, OP）的患病率迅猛增加，且相互并存，已成為危害人類健康的重大公共衛生問題。T2DM合并OP的比例高達40%，尤其是絕經后女性，該比例甚至超過60%[1]，故有效控制血糖的同時，預防OP、降低骨折風險具有重要意義。近年來，降糖藥物除了關注其降糖效果外，有關其對骨代謝的影響逐漸引起研究者的重視。

二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4, DPP-4）抑制劑主要通過抑制DPP-4活性，減少胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide 1, GLP-1）和抑胃肽（gastric inhibitory polypeptide, GIP）在體內的失活，使內源性GLP-1水平升高，從而促進葡萄糖依賴性的胰島素分泌，抑制胰高血糖素的分泌，參與對機體血糖穩態的調節[2]。維格列汀屬于高效選擇性DPP-4抑制劑，在T2DM治療中的應用越來越廣，但其對糖尿病患者骨代謝的影響尚不明確，且存在爭議。本研究就維格列汀對絕經后女性T2DM合并OP患者骨密度（BMD）和骨代謝指標的影響進行分析。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年3月至2019年6月于菏澤市立醫院內分泌科住院的絕經后女性T2DM合并OP患者60例作為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組與觀察組，每組30例。對照組患者年齡（51.0±3.6）歲，平均T2DM病程（21.1±2.8）年；觀察組患者年齡（51.1±3.2）歲，平均T2DM病程（20.5±2.6）年。兩組患者年齡、T2DM病程比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。具有可比性。

納入標準：糖尿病的診斷采用1999年世界衛生組織（WHO）的糖尿病診斷標準，骨質疏松的診斷采用1998年WHO的骨質疏松診斷標準；簽署了知情同意書。排除標準：1）入組前半年服用雙胍類、噻唑烷二酮類、α-糖苷酶抑制劑、DPP-4抑制劑；2）服用維生素D、抗骨質疏松藥物、糖皮質激素、免疫抑制劑或利尿劑等影響骨代謝的藥物；3）近半年內有脆性骨折史或持續臥床3個月以上；4）糖尿病合并急性并發癥或嚴重心腦血管、肝、腎、肺部疾病及血液系統疾病、惡性腫瘤等；5）影響骨代謝疾病如甲狀腺疾病、甲狀旁腺疾病、皮質醇增多癥以及自身免疫性疾病等；6）過度飲酒或吸煙；7）對研究藥物過敏。

退出標準：1）治療3個月后，二甲雙胍加至最大劑量2 g/d，空腹血糖（FBG）＞7.0 mmol/L，餐后2 h血糖（2hPBG）＞10 mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1c）＞7.0%；2）二甲雙胍、維格列汀減至最小維持劑量（二甲雙胍0.5 g/d、維格列汀50 mg/d）仍出現低血糖；3）出現藥物不良反應，患者不能耐受。

1.2 治療方法

兩組患者給予糖尿病飲食控制及運動指導。對照組僅給予二甲雙胍（中美上海施貴寶制藥有限公司，AAU9964）治療；觀察組給予二甲雙胍聯合維格列汀（山德士（中國）制藥有限公司，BX384）治療。二甲雙胍初始劑量為1 g/d；維格列汀初始劑量為100 mg/d。根據患者的血糖及對藥物的耐受情況，每2周調整藥物劑量，直至達到《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》[3]推薦的血糖控制目標：3個月內FBG＜7.0 mmol/L、2hPBG＜10.0 mmol/L，6個月內HbA1c＜7.0%，即可進行維持治療。兩組治療隨訪48周。

1.3 觀察指標

記錄患者的年齡、T2DM病程，測量身高、體重并計算體重指數（BMI）。研究對象分別于治療前及治療隨訪48周后，測定相關生化指標。血糖指標：抽取靜脈血，采用葡萄糖氧化酶法測定FBG、2hPBG，由日立7600全自動生化分析儀完成；采用高效液相色譜法檢測HbA1c，由美國Bio-Rad VariantⅡ糖化血紅蛋白檢測儀完成；骨代謝指標：用羅氏電化學發光法檢測血清骨鈣素（OC）、Ⅰ型前膠原N端前肽（P1NP）、Ⅰ型膠原交聯羧基端肽（CTX）、25-羥基維生素D（25（OH）VD）、甲狀旁腺激素（PTH），由羅氏e411化學發光儀完成；BMD：采用美國GE-LUNAR公司的雙能X線骨密度儀測定腰椎（L1-4）、股骨頸和全髖部的BMD，單位以g/cm2表示。

1.4 統計學分析

采用SPSS 22.0統計軟件進行數據分析，計量資料以±s表示，兩組間比較采用LSD-t檢驗，組內治療前后比較采用配對t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組BMI、FBG、2hPBG、HbA1c比較

兩組患者治療前BMI、FBG、2hPBG、HbA1c比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者BMI、FBG、2hPBG、HbA1c降低，且觀察組2 h PBG低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者BMI、FBG、2hPBG、HbA1c比較(±s)

表1 兩組患者BMI、FBG、2hPBG、HbA1c比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

BMI(kg/m2) FBG(mmol/L) 2hPBG(mmol/L) HbA1c(%)組別 例數治療前 治療后治療前 治療后 治療前 治療后治療前 治療后對照組 30 25.8±1.4 25.1±1.1a 8.59±0.67 6.69±0.49a 11.57±1.28 9.45±1.37a 8.05±0.38 6.73±0.65a觀察組 30 25.7±1.4 25.0±1.0a 8.70±0.80 6.50±0.35a 11.96±1.70 8.30±1.26ab 7.93±0.22 6.52±0.32a

2.2 兩組腰椎（L1-4）、股骨頸、全髖部BMD比較

兩組患者治療前腰椎（L1-4）、股骨頸、全髖部BMD比較差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組治療后腰椎（L1-4）BMD高于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者治療后全髖部BMD升高，差異有統計學意義（P＜0.05）；但兩組患者治療前后股骨頸BMD比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者腰椎（L1-4）、股骨頸、全髖部BMD比較(g/cm2,±s)

表2 兩組患者腰椎（L1-4）、股骨頸、全髖部BMD比較(g/cm2,±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05

腰椎(L1-4) 股骨頸 全髖部組別 例數治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 30 0.914±0.136 0.946±0.123 0.891±0.132 0.907±0.123 0.763±0.152 0.843±0.143a觀察組 30 0.937±0.122 1.004±0.112a 0.882±0.152 0.904±0.143 0.701±0.187 0.835±0.132a

2.3 兩組OC、P1NP、CTX、PTH、25（OH）VD比較

兩組患者治療前OC、P1NP、CTX、PTH、25（OH）VD比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；與治療前比較，兩組患者治療后OC、25（OH）VD水平升高，且觀察組高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后，觀察組CTX、PTH低于治療前，且低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），但對照組治療前后比較差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療前后P1NP比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者OC、P1NP、CTX、PTH、25（OH）VD比較(±s)

表3 兩組患者OC、P1NP、CTX、PTH、25（OH）VD比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

OC(μg/L) P1NP(μg/L) CTX(μg/L) PTH(ng/L) 25(OH)VD(μg/L)組別 例數 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 30 15.76±4.35 17.95±3.29a 42.27±8.35 42.35±5.47 0.71±0.220.69±0.23 45.79±5.7645.45±5.32 12.55±4.3215.26±5.32a觀察組 30 15.27±4.87 20.52±2.57ab 42.74±7.56 43.74±5.68 0.70±0.260.57±0.23ab46.44±5.2542.80±4.74ab 13.07±3.5717.75±3.59ab

2.4 兩組用藥安全性比較

兩組患者治療期間出現惡心、腹脹6例，但隨時間延長逐漸減輕并能耐受。

3 討論

T2DM是以胰島素抵抗為主伴胰島素分泌不足，到以胰島素分泌不足為主伴胰島素抵抗所致血糖升高為特征的臨床綜合征，占糖尿病總體人群的95%以上。OP是由于多種原因導致的骨強度下降和骨折風險增加為特征的全身性骨病，好發于圍絕經期女性，是一種較為常見的代謝相關性疾病，也是T2DM的常見并發癥之一[4]。糖尿病性OP的發病機制可能與高血糖、胰島素缺乏、激素水平異常等因素有關。1）T2DM基于其自身的高血糖狀態引發的滲透性利尿作用，被認為是影響患者骨代謝的因素之一。它可進一步通過影響鈣磷代謝引起繼發性甲狀旁腺功能亢進，引起患者體內甲狀腺激素水平增加造成骨質脫鈣，BMD降低，參與OP、骨折的發生。2）機體長期慢性高血糖刺激還可引起微循環障礙，骨微結構和骨組織材料特性的繼發缺陷，骨折風險明顯增加[5-7]。3）T2DM患者隨著病程的延長，胰島功能逐漸惡化，胰島素分泌缺乏，成骨細胞骨基質成熟和轉換減少，而破骨細胞分解增加[8]。4）絕經后女性雌激素水平明顯降低，是OP發生的高危因素[9]。

維格列汀為新型選擇性DPP-4抑制劑，已廣泛應用于T2DM的臨床治療，可通過促進胰島β細胞分泌胰島素，抑制胰島α細胞分泌胰升血糖素降低血糖，這種作用具有葡萄糖依賴性，不易誘發低血糖；同時研究發現，其還能降低食欲，減少食物攝入，延遲胃排空利于餐后血糖的控制[10]，在本研究中也發現，與單純應用二甲雙胍比較，聯合應用維格列汀對餐后血糖的控制更佳。

在關注降糖效果的同時，也應關注DPP-4抑制劑對患者骨骼的影響[11-12]。Zheng等[13]對我國744例絕經后女性進行的一項橫斷面研究顯示，DPP-4活性最高的一組患者腰椎和股骨頸的BMD最低，差異有統計學意義；Kim等[14]在肥胖女性中進行的另一項研究也表明，DPP-4活性與脊柱BMD負相關（r=-0.288，P=0.038），提示使用DPP-4抑制劑可能會改善BMD。另有研究顯示，與二甲雙胍單一療法比較，DPP-4抑制劑與二甲雙胍聯合使用可顯著降低T2DM患者發生骨折的風險[15]。在本研究中，聯合應用二甲雙胍和維格列汀可以顯著改善患者全髖部和腰椎的BMD，維格列汀有潛在的骨骼保護效應。

但目前有關維格列汀對糖尿病患者骨代謝的影響尚無定論。研究顯示，在絕經后女性中，血清DPP-4活性與PTH水平正相關[14]；本研究在使用維格列汀也觀察到了PTH的下降，推測DPP-4抑制劑可以降低PTH水平，抑制鈣從骨骼釋放到血液中并減少骨骼破壞。另外，在使用維格列汀組還觀察到了25（OH）VD的升高，眾所周知，維生素D及其代謝產物可以調節血清鈣和磷酸鹽水平，促進骨骼的生長和重塑[16]。本研究顯示，聯合應用二甲雙胍和維格列汀可使骨形成標志物OC明顯升高，骨吸收標志物CTX明顯下降，具有促進骨形成、抑制骨吸收的作用。

分析其潛在機制可能為：1）在糖尿病患者中，胰島素缺乏和高血糖在骨形成的減少中起一定作用[17]，DPP-4抑制劑可以促進胰腺β細胞分泌胰島素，改善糖耐量，從而降低高血糖對骨骼的負面影響[18]。2）DPP-4抑制劑可直接通過抑制DPP-4底物GIP和GLP-1的降解，增加骨形成，減少骨吸收，引起骨折發生的減少[11]。3）研究發現，DPP-4抑制劑還可通過影響能量代謝，減少脂聯素受體的表達，抑制Ghrelin的分泌，促進骨形成和減少骨吸收[19]。但也有研究發現使用維格列汀對骨形成和骨吸收標志物無影響[20]，分析原因可能與研究人群及樣本量有關，在今后的研究中仍有待擴大樣本量以進一步驗證。

綜上所述，針對T2DM合并OP患者在使用二甲雙胍的基礎上聯合應用維格列汀，可有效維持血糖穩定，并且對骨骼有潛在的保護作用，能促進骨形成，抑制骨吸收，改善維生素D的平衡，進而提高患者的BMD，降低骨折風險。