中藥治療股骨頭壞死的作用機制研究進展

齊 琳 任忠陸

股骨頭壞死又可稱為股骨頭缺血性壞死，是骨科臨床常見疾病之一，主要臨床特征為屈伸活動不便、跛行、髖部劇烈疼痛等。在20～50歲的中青年中具有較高發病率，且呈現出年輕化趨勢[1-2]。目前，對股骨頭壞死的發病機制及調控因素研究還不十分清楚。西醫治療股骨頭壞死以藥物治療、截骨術、關節置換術、帶血管骨移植、鉆孔減壓術等為主，雖能取得一定的效果，但存在不良反應多、手術費用昂貴、創傷較大、并發癥多、遠期療效無法評估等問題[3]。近年來，中醫藥在治療股骨頭壞死方面取得了一定療效，得到了患者的信任和喜愛。中醫藥治療本病遵從從本論治，在一定程度上可彌補當代醫家治療的不足。故本研究對治療股骨頭壞死的常見中藥現狀進行綜述，以期為股骨頭壞死的中藥運用及開發提供一定的參考和理論依據。

1 單藥治療股骨頭壞死及機制

《中華人民共和國藥典》2020版記載葛根可解肌退熱，通經活絡，生津止渴，升陽止瀉，解酒毒，透疹。現代藥理研究表明，葛根主要有效成分為異黃酮類物質，其中含量最高的是葛根素，具有降血糖、保護神經、抗骨質疏松等藥理作用[4]。曾鎖林等[5]通過觀察葛根素注射液對激素性股骨頭壞死模型大鼠骨密度、血清血管內皮生長因子（VEG）和一氧化氮（NO）水平及Akt、p-Akt蛋白表達水平，發現葛根素治療激素性股骨頭壞死可能的作用機制為通過升高血清中促血管新生活性因子水平，進而促進壞死部位新骨生成。

《中華人民共和國藥典》2020版記載三七可散瘀止血，消腫定痛。現代藥理學研究表明，三七所含的主要化學成分為皂苷、黃酮、多糖、氨基酸等，具有抗腫瘤、調節免疫、修復骨缺損等作用[6]。方姝晨等[7]通過對大鼠股骨頭空骨陷窩率、骨組織骨保護素（OPG）、RANKL表達水平、血清抗酒石酸酸性磷酸酶、Ⅰ型前膠原N端前肽的含量等指標進行觀察，發現三七總皂苷能夠抑制破骨細胞活性，促進成骨。

《中華人民共和國藥典》2020版記載淫羊藿“補腎陽，強筋骨，祛風濕”。現代藥理研究發現淫羊藿主要含有黃酮類、生物堿、木脂素、多糖等化合物，其中主要活性成分為黃酮類，具有抗腫瘤、降血壓、抗氧化、抗心律失常、調控骨代謝等作用[8]。岳聚安[9]通過將激素與淫羊藿苷分成一組，與空白組（等量0.9%氯化鈉注射液）、模型組（脂多糖與注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉誘導）比較大鼠血漿內皮素-1（ET-1）、VEGF、血栓調節蛋白（TM）、纖溶酶原激活物抑制因子-1（PAI-1）、組織型纖溶酶原激活因子（t-PA）、NO水平及BMECs miR-132-3p、miR-335、miR-466b-2-3p、let-7c-2-3p的表達水平，結果證明淫羊藿苷雖然對ET-1、VEGF、TM、NO水平變化不顯著，但可誘導PAI-1水平升高，差異顯著，同時還可以升高大鼠t-PA水平，但差異不明顯。此外，淫羊藿苷還對miR-335具有調控作用，同時通過對其靶基因進行通路和基因本體分析，發現其作用信號通路可能包括其他類型的O-glycan生物合成、調節肌動蛋白細胞骨架等，可能的靶基因功能是調控血管形成、細胞代謝等，為未來研究本病提供了初步的機制判斷。

《中華人民共和國藥典》2020版記載紅花“可活血通經，散瘀止痛”。研究顯示，紅花富含黃酮類、生物堿類、木脂素類、烷基二醇類及甾體等化學成分，達200多個，具有抗炎、抗血栓、保護成骨細胞、保肝等諸多藥理活性[10]。曾曉會等[11]通過觀察羥基紅花黃色素A對激素性股骨頭壞死兔的MAPK家族的3個主要成員EKR1/2，JNK和p38MAPK表達水平的影響，發現羥基紅花黃色素A可升高ERK1、ERK2蛋白表達，同時降低JNK、p38蛋白表達，且髓腔內注射這種給藥途徑效果優于耳緣靜脈注射與灌胃組。

《中華人民共和國藥典》2020版記載骨碎補可療傷止痛，補腎強骨。骨碎補富含黃酮類、苯丙素類、三萜類以及木脂素類等成分，現代藥理研究表明其具有抗炎、腎保護、促骨折愈合、抗骨質疏松等作用[12]。李慧英等[13]研究發現骨碎補總黃酮可改善激素性股骨頭壞死大鼠模型股骨頭的空骨陷窩數，并升高血鈣、降低血磷水平。

2020版《中華人民共和國藥典》記載丹參活血補血，舒筋活絡，調經止痛。丹參富含二萜醌類、酚酸類、多糖、黃酮等多種化合物。現代藥理研究表明其具有抗動脈粥樣硬化、抗高血壓、抗血栓、神經保護等藥理學作用[14]。魏紹山[15]通過研究發現健脾活骨方聯合丹參注射液可有效改善患者關節功能。王旭[16]研究發現丹參配合髓芯減壓能夠降低總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）水平，改善激素性股骨頭壞死家兔脂質代謝。

2 中藥復方治療股骨頭壞死及機制

2.1 經方

桃紅四物湯，來源于《醫宗金鑒·婦科心法要訣》，具有活血化瘀、養血補血的功效。康斯文和侯德才[17]在實施股骨頭壞死鉆孔減壓、病灶刮除、人工骨支撐體植入術治療的基礎上加用桃紅四物湯進行治療，24周后，有效緩解患者髖關節功能，并改善了患者血液流變學，降低患者血清BGP水平，同時增加BAP水平的表達。陳曉波等[18]通過桃紅四物湯混懸液連續灌胃大鼠12周，結果發現桃紅四物湯可以通過升高骨橋蛋白（OPN）、多藥耐藥基因1（ABCB1）的表達水平，降低過氧化物酶增殖物激活受體γ（PPARγ）、核因子κB受體活化因子（RANK）、核因子κB受體活化因子配體（RANKL）蛋白的相對表達量來控制股骨頭壞死。

右歸飲，來源于《景岳全書》，是溫補腎陽的經典方劑。劉鋅等[19]研究發現高、中、低3種劑量的右歸飲均能表現出顯著調節激素性股骨頭壞死的作用，其中以高劑量組（12 mL/kg）效果最優，其機制可能與上調自噬蛋白LC3-Ⅱ、P53及Beclin-1表達陽性骨髓間充質干細胞數目、鈣結節數目及下調脂肪細胞數目有關。

大活絡丸，來源于《攝生眾妙方》，具有祛風除濕、疏經活絡之效。郭中華等[20]運用大活絡丸加減治療痰瘀阻絡證股骨頭壞死，方中以制川烏、制草烏為君藥，通過觀察中藥組、西藥組、聯合用藥組對血清白細胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、超氧化物歧化酶（SOD）和C反應蛋白（CRP）的影響，發現大活絡丸加減在治療痰瘀阻絡證股骨頭壞死的療效方面與雙氯芬酸鈉無明顯差異，且安全性評價好于雙氯芬酸鈉，此外還可以顯著降低患者血清IL-1β、TNF-α、CRP水平，同時增加SOD水平，其機制可能與抑制炎癥介質釋放、促進炎癥介質吸收有關。

青娥丸，首載于宋代的《和劑局方》。帥波等[21]研究發現運用加味青娥丸可以明顯增加1,25（OH）2D3，維生素D受體mRNA的表達，同時下調血管緊張素轉化酶及AngⅡmRNA的表達，結果證明加味青娥丸可以通過調控1,25（OH）2D3/VDR/RAS信號轉導通路起到治療激素性股骨頭壞死的作用。其在早期通過觀察非創傷性股骨頭缺血性壞死患者血清骨代謝標志物β-膠原特殊序列、總Ⅰ型前膠原氨基端延長肽、N端骨鈣素、載脂蛋白A1、載脂蛋白B等指標，結果發現加味青娥丸能夠明顯降低載脂蛋白B/載脂蛋白A1的比值，同時其還可以明顯降低β-膠原特殊序列、總Ⅰ型前膠原氨基端延長肽、N端骨鈣素水平[22]。

健步虎潛丸，來源于《傷科補要》，具有舒筋止痛、補氣活血等作用。李凱杰等[23]采用口服健步虎潛丸加減聯合雙氯芬酸鈉治療氣滯血瘀型股骨頭壞死，60 d后，總有效率達到98.3%，顯著高于單純服用雙氯芬酸鈉組，同時其還能明顯升高轉化生長因子-β1、骨形成蛋白2、降低Ⅱ型膠原C-末端肽，抗酒石酸酸性磷酸酶-5b的表達水平，其作用機制可能與抑制炎癥介質分泌，提高機體免疫功能有關。

2.2 自擬方劑

華山壯骨散，源于遼寧安東孫氏古傳接骨，主要由自然銅、土鱉蟲、骨碎補、續斷、地龍、劉寄奴等接骨續筋、化瘀活血的中藥組成，距今已有200余年歷史，其在前期大量臨床試驗基礎上，重用礦物藥，并提出運用益腎健骨、活絡止痛、化瘀活血來實現股骨頭壞死的治療。劉英雪等[24]以BMP/Smad通路為切入點考察華山壯骨散對激素性股骨頭壞死大鼠的作用機制，結果證明華山壯骨散可以提高大鼠股骨頭或腎組織的BMP2、Smad2表達水平；同時降低大鼠股骨頭26S-PSM的表達，其作用機制可能通過調整BMP/Smad通路來實現。

活血通絡湯主要由黃芪、丹參、當歸、懷牛膝、巴戟天、地龍、川芎、雞內金組成。有學者采用醋酸潑尼松龍建立激素性股骨頭壞死日本大耳兔模型，發現活血通絡湯能有效降低空骨陷窩率，促進骨壞死的修復，具有顯著療效和預防作用，其作用機制主要通過調節Notch1和HERP1的表達，上調bFGF表達水平，并下調Herp1、Notch2以及DLL3基因表達，維持血小板衍化生長因子等多個方面，來減輕激素對股骨頭的損害[25-27]。

生骨再造丸是張曉剛教授的多年臨床經驗方，其以行氣活血化瘀、補肝益腎為治療原則，選擇補益脾肺之氣的黃芪為君藥，并配伍炙淫羊藿、燙骨碎補、當歸、枸杞子、丹參等中藥。有學者使用此方對激素性股骨頭壞死大鼠進行實驗研究，發現生骨再造丸可以降低血清白細胞介素-4（IL-4）、白細胞介素-6（IL-6）mRNA及蛋白表達水平、并上調VEGF受體FLT-1蛋白的表達，這可能與其可以通過抑制炎癥反應，促進血管再生，改善骨微循環有關[28-29]。

骨蝕寧膠囊為丁鍔教授的經驗方，其將中醫辨證與現代醫學相融合，以腎氣不足筋骨失養、飲食不節滋生痰濁、勞傷耗損血絡為病機指導，形成補腎壯骨、活血化瘀的方法。朱磊等[30]研究發現在其理論指導下研制的骨蝕寧Ⅰ號以當歸、玄參、地龍、水蛭、炮山甲、姜黃、土鱉蟲等藥物為主，骨蝕寧Ⅱ號以當歸、三七、鹿茸、龜板、地龍、炮山甲、土鱉蟲等藥物為主，前者適用于瘀血期的早期股骨頭壞死患者、后者適用于股骨頭壞死修復的腎虛患者，其通過研究發現兩方均可以顯著增強CYR61、CTGF及CD34的表達，其機制可能與促進壞死股骨頭內血管重建與再生有關。

3 小結

股骨頭壞死，是由于股骨頭局部供血不足、導致股骨頭血液供應循環障礙，進而引起股骨頭內部骨細胞缺血、壞死、骨小梁斷裂、股骨頭塌陷的一種骨科疾病。隨著飲食結構、生活水平的不斷變化，我國股骨頭壞死的發病人數逐漸增多，多達約1 000萬人，占世界發病人數的50%左右[31-32]。股骨頭壞死發病因素眾多，包括乙醇、創傷、激素、血紅蛋白病、肥胖、吸煙等。目前，有關股骨頭壞死的發病機制復雜，各國學者眾說紛紜，難以形成統一認可的標準，其治療方法也成為臨床治療的難點。近年來，中藥在其治療上有不良反應少、創傷小等特點，具有獨特的優勢。故總結了中藥單體、經方及自擬方劑治療股骨頭壞死的機制，通過文獻研究發現目前有關激素性股骨頭壞死的研究較多，而酒精性及創傷性、非創傷性研究相對較少，在治療股骨頭壞死時以補腎活血的中藥及方劑為主，如紅花、丹參、淫羊藿、葛根、桃紅四物湯、右歸引、青娥丸、華山壯骨散等，而模型以大鼠與兔為主。從文獻來看，中藥治療股骨頭壞死的作用靶點主要涉及了骨代謝標志物（OPG、RANKL等）、炎癥介質及相關通路（IL-1β、TNF-α、CRP）、血脂（TC、TG等）、血液流變學、血管內皮功能、骨細胞凋亡等方面。其在治療股骨頭壞死方面顯示出了較大的潛在價值，但中藥化學成分復雜，目前對股骨頭壞死治療的中藥復方物質基礎研究較少，起效成分并不十分明確，說服力不足，此外通路研究多集中單一特異性蛋白，而忽視了其他相關功能蛋白以及信號通路的完整性，故未來可以廣度和深度作為著力點，完善動物實驗模型和臨床研究相結合轉化模式，更加全面了解中醫藥治療股骨頭壞死的作用機制，發揮中醫藥的優勢，為臨床治療拓寬思路。