肺腺癌患者經培美曲塞聯合順鉑及吉西他濱術前新輔助化療對其肺功能指標及神經元特異性烯醇化酶、細胞角蛋白-19片段抗原水平的影響

趙 旭

肺癌是全球范圍內發病率位居首位的惡性腫瘤，多見于老年患者，且預后往往較差[1]。腺癌屬于肺癌的重要病理類型之一，其發病早期具有極強的隱匿性，增加了臨床診斷的難度，且易發生血行轉移，大部分患者一經確診便已喪失手術根治的時機[2]。新輔助化療是近年來所開發的一種腫瘤治療方案，可為晚期腫瘤患者創造手術治療機會，且患者術后的生存率往往高于單純接受放化療患者，已成為國內外臨床研究的熱點[3]。尋找一種具有較高治療指數以及安全性的化療方案對患者進行治療顯得尤為重要，亦是目前臨床廣大醫務人員共同關注的熱點。目前，臨床上用于肺腺癌術前新輔助化療的藥物較多，包括吉西他濱、培美曲塞、順鉑以及紫杉醇等，不同的新輔助化療方案臨床效果迥異，對患者預后轉歸的影響不盡相同[4]。鑒于此，本研究就肺腺癌患者采用培美曲塞聯合順鉑及吉西他濱術前新輔助化療對其肺功能指標及神經元特異性烯醇化酶（NSE）、細胞角蛋白-19片段抗原（CYFRA21-1）水平的影響進行分析。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2020年1月朝陽市第二醫院收治的80例肺腺癌患者作為研究對象，按隨機數字表法分為試驗組與對照組，每組40例。試驗組男24例，女16例；年齡30～76歲，平均（50.16±6.55）歲；病理分期：Ⅲa期19例，Ⅲb期21例。對照組男23例，女17例；年齡31～78歲，平均（50.52±6.49）歲；病理分期：Ⅲa期17例，Ⅲb期23例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。具有可比性。

納入標準：1）經病理活檢確診為肺腺癌晚期；2）預計生存期在3個月以上[5]；3）入院前未接受放化療等相關抗腫瘤治療。排除標準：1）心、肝、腎等重要臟器發生嚴重病變；2）對本研究藥物過敏；3）無法正常交流溝通或合并神經系統疾病；4）研究過程中因各種原因退出或失訪。

1.2 治療方法

對照組實施吉西他濱聯合順鉑化療，治療方案如下：吉西他濱（美國禮來公司，注冊證號H20110535）1 000 ng/m2+順鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20023461）60 mg/m2。分1～3次靜脈滴注，以21 d為1個治療周期，連續治療4個周期。試驗組則實施培美曲塞聯合順鉑化療，治療方案如下：培美曲塞（美國禮來公司，注冊證號H20140662）500 mg/m2+順鉑90～100 mg，給藥方式為靜脈滴注，以21 d為1個治療周期，連續治療4個周期。培美曲塞給藥前1 d予以400 μg葉酸以及1 000 mg多元維生素輔助干預，1次/d；同時予以1 000 μg劑量的維生素B12肌內注射，每2個月給藥1次；化療期間連續使用地塞米松4 mg/次，2次/d。標本采集：分別選擇治療前1 d以及治療2個周期后，采集所有受試者清晨空腹靜脈血4 ml，以8 cm為離心半徑，進行10 min的3 000 r/min離心處理。獲取血清保存在-80 ℃冰箱中備用。

1.3 臨床評價

1）療效判定標準：完全緩解（CR），病灶完全消失，且持續時間＞30 d；部分緩解（PR），病灶縮小50%以上，且持續時間＞30 d；穩定，腫塊縮小25%～50%；惡化（PD），腫塊縮小＜25%或出現新病灶[6]。客觀有效率（%）=CR例數+PR例數/總例數×100%；疾病控制率（%）=CR例數+PR例數+PD例數/總例數×100%。2）不良反應：主要包括惡心嘔吐、血小板減少、白細胞減少、貧血以及肝腎功能異常。3）肺功能指標：包括第一秒鐘用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）以及兩者比值（FEV1/FVC），采用Platinum Elite DL型肺功能測定儀進行檢測，檢測時間為治療前1 d以及治療結束后1 d。4）血清NSE、CYFRA21-1水平：檢測方式為酶聯免疫吸附試驗法，操作按照試劑盒（購自深圳晶美生物科技有限公司）說明書完成。

1.4 統計學分析

采用SPSS 22.0統計軟件進行數據分析，計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

試驗組客觀有效率及疾病控制率明顯高于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2 兩組不良反應比較

試驗組血小板減少、白細胞減少以及貧血發生率低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者不良反應比較[例(%)]

2.3 治療前后兩組肺功能指標水平

治療后，兩組FEV1、FVC高于治療前（P＜0.05）；兩組治療前后各項肺功能指標水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者FEV1、FVC、FEV1/FVC水平比較(±s)

表3 兩組患者FEV1、FVC、FEV1/FVC水平比較(±s)

FEV1(L) FVC(L) FEV1/FVC組別 例數治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 40 1.04±0.31 1.35±0.30 2.04±0.52 2.54±0.57 0.52±0.12 0.55±0.12試驗組 40 1.04±0.30 1.37±0.32 2.03±0.51 2.53±0.60 0.52±0.11 0.54±0.13 t值 0.000 0.288 0.087 0.076 0.000 0.357 P值 1.000 0.774 0.931 0.939 1.000 0.722

2.4 兩組血清NSE以及CYFRA21-1水平比較

治療后試驗組血清NSE以及CYFRA21-1水平低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者血清NSE以及CYFRA21-1水平比較(±s)

表4 兩組患者血清NSE以及CYFRA21-1水平比較(±s)

NSE(μg/L) CYFRA21-1(g/L)組別 例數治療前 治療后治療前 治療后對照組 40 36.31±10.41 27.12±5.67 2.50±0.23 1.20±0.11試驗組 40 36.22±10.34 20.33±3.15 2.49±0.24 0.57±0.05 t值 0.039 6.621 0.190 32.976 P值 0.969 0.000 0.850 0.000

3 討論

目前，臨床上針對肺腺癌具體病因以及發病機制的研究報道層出不窮，尚無統一定論，主要認為環境因素、肺部慢性疾病以及遺傳因素等與肺腺癌的發生、發展密切相關[7-9]。吉西他濱是一種新型抑制腫瘤細胞代謝的化療藥物，可通過降低三磷酸核苷酸以及二磷酸核苷酸的表達，繼而抑制核苷酸還原酶活性，進一步降低DNA的復制，誘導腫瘤細胞DNA凋亡[10-12]。順鉑則是經典鉑類金屬化合物之一，屬于細胞周期抑制劑，具有一定的非特異性抗腫瘤功效，主要是通過結合腫瘤細胞的DNA堿基，繼而影響腫瘤細胞的DNA復制以及轉錄，最終達到抑制腫瘤細胞增殖的目的[13-14]。兩藥聯合的化療方案是目前臨床上廣泛應用于肺腺癌術前新輔助化療中的方案，雖可獲得一定的效果，但并不十分理想。近年來，隨著相關研究的日益深入，越來越多的學者發現培美曲塞聯合順鉑可作為中國除鱗癌類型以外的肺癌一線治療藥物，且在療效方面可能優于吉西他濱，并具有更低的血液學毒性。

本研究發現，試驗組客觀有效率及疾病控制率明顯高于對照組。這在郭靜等[15]的研究報道中得以佐證：培美曲塞聯合順鉑方案用于治療晚期肺腺癌患者的臨床客觀有效率和疾病控制率分別為43.64%、78.18%，明顯高于吉西他濱+順鉑或多西他賽+順鉑或紫杉醇+順鉑方案治療組的26.15%、60.00%。培美曲塞是一種多靶點抗代謝藥物，其主要作用機制在于可對葉酸代謝所需的胸苷酸合成酶具有一定的抑制作用，同時可不同程度地抑制甘氨核苷酸甲酰基轉移酶以及二氫葉酸還原酶，進一步促使DNA合成速度的降低，最終達到抑制DNA復制以及腫瘤生長的目的。此外，試驗組血小板減少、白細胞減少以及貧血發生率低于對照組。這在既往研究報道中得以佐證[16]，提示培美曲塞聯合順鉑術前新輔助化療應用于肺腺癌患者的安全性較佳。主要原因是培美曲塞進入細胞后在葉酰多谷氨酸合成酶的作用下轉化為多谷氨酸的形式，繼而長時間存在于腫瘤細胞中，對胸苷酸合成酶、甘氨核苷酸甲酰基轉移酶的活性產生抑制作用，但其在正常細胞中往往水平較低，因此作用時間較長，不良反應較小，安全性較佳。另外，本研究發現，肺腺癌患者經培美曲塞聯合順鉑術前新輔助化療后的肺功能改善效果更為理想。原因可能是和上述化療方案的抗腫瘤作用較佳以及不良反應較少有關。本研究中，治療后試驗組血清NSE以及CYFRA21-1水平低于對照組。其中NSE以及CYFRA21-1水平在肺腺癌患者血清中異常高表達，且其表達水平和患者病情以及預后密切相關。因此，上述兩項血清學指標水平的降低為培美曲塞聯合順鉑方案的有效性增添了強有力的證據。

綜上所述，培美曲塞聯合順鉑術前新輔助化療應用于肺腺癌患者中的臨床療效較佳，且不良反應發生率較低，可有效改善肺功能以及血清NSE、CYFRA21-1水平。