小劑量喹硫平聯(lián)合丙戊酸鎂治療雙相情感障礙伴精神病性癥狀抑郁發(fā)作的效果及安全性觀察

王銘銳，云婷婷，符麗紅，王康恒，王達君

海南省精神衛(wèi)生中心 海南省安寧醫(yī)院精神科，海口570000

雙相情感障礙是一種以情感活動水平反復紊亂，躁狂或輕躁狂、抑郁交替或循環(huán)發(fā)作為主要表現(xiàn)的心境障礙，發(fā)病率高達1.7%～2.5%，具有易反復、間歇期完全正常等特征，對患者生活、工作質(zhì)量等造成極大影響[1-3]。尤其雙相障礙患者抑郁發(fā)作的相對持續(xù)時間、恢復時間常數(shù)倍于躁狂，其致殘率和損傷程度也高于躁狂發(fā)作。抑郁發(fā)作患者自殺危險度高達79.3%，而躁狂僅為2.3%[4]。積極的藥物干預雖是控制雙相障礙、減輕其損害、改善患者生活質(zhì)量的關鍵環(huán)節(jié)，如若藥物治療措施不得當，則會誘發(fā)轉(zhuǎn)躁或致郁癥狀快速交替循環(huán)，增加治療難度[5]。丙戊酸鎂是控制雙相障礙抑郁發(fā)作的一線用藥，但單一用藥起效緩，而且臨床療效并不滿意[6]。喹硫平是治療雙相情感障礙伴精神病性癥狀抑郁發(fā)作過程中與丙戊酸鎂常見的配伍藥物[7]，但臨床發(fā)現(xiàn)其在足量、足療程應用的情況下，對甲狀腺等內(nèi)分泌器官的功能存在抑制作用，影響其臨床應用。為進一步探討喹硫平聯(lián)合丙戊酸鎂在治療雙相情感障礙伴精神病性癥狀患者抑郁發(fā)作的臨床效果和安全性，我們采用小劑量喹硫平聯(lián)合丙戊酸鎂，觀察其對雙相情感障礙伴精神病性癥狀患者抑郁發(fā)作的臨床療效和內(nèi)分泌激素水平的影響。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 經(jīng)海南省安寧醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，選取2019年2月—2021年1月我院收治的雙相情感障礙伴精神病性癥狀抑郁發(fā)作患者。納入標準：①符合《國際疾病與相關健康問題統(tǒng)計分類(ICD-10)》中雙相情感障礙伴精神病性癥狀抑郁患者的診斷標準[8]；②抑郁發(fā)作參考漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17)總分≥17分，倍克—拉范森躁狂量表(BRMS)總分≤5分；③初次診斷、治療，且具備一定理解力、溝通能力和執(zhí)行能力；④臨床資料完善，且患者知情同意。排除標準：①入組前30 d內(nèi)服用過研究中類似藥物或接受過相關治療；②妊娠及哺乳期女性；③腦器質(zhì)性病變和乙醇、毒品依賴。共收集符合標準患者182例，按隨機數(shù)表法分為對照組和觀察組各91例。觀察組男39例、女52例，年齡(32.50±3.10)歲，病程(3.17±1.20)年，文化程度為初中14例、高中22例、大專及以上55例，已婚62例、未婚29例；男40例、女51例，年齡(33.00±2.98)歲，病程(3.09±1.14)年，文化程度為初中13例、高中21例、大專及以上57例，已婚63例、未婚28例；兩組患者的性別、年齡、病程、文化程度及婚姻狀況等基線資料具有可比性。

1.2 治療方法 對照組予以丙戊酸鎂緩釋片(湖南省湘中制藥有限公司，每片0.25 g，國藥準字H20030537)口服。初始劑量為15 mg/(kg·d)，早晚各服1次；根據(jù)患者耐受狀況，4周內(nèi)劑量逐漸增至25 mg/(kg·d)，共觀察8周。觀察組采用小劑量富馬酸喹硫平(蘇州第壹制藥有限公司，每片0.1 g，國藥準字H20030742)聯(lián)合丙戊酸鎂緩釋片，丙戊酸鎂緩釋片用法用量同對照組。富馬酸喹硫平初始劑量為50 mg/d，分別于早晚各服1次，若效果可，無需增量，繼續(xù)服用8周；若效果欠佳，第3周開始至第4周，增至100 mg/d，早晚各服1次，共觀察8周。

1.3 觀察指標及方法

1.3.1 臨床療效 治療8周后評價兩組臨床治療效果。臨床痊愈：HAMD評分下降率≥75%；顯效：HAMD評分下降率50%～<75%；有效：HAMD評分下降率25%～50%；無效：HAMD評分下降率不足25%[9]。HAMD評分下降率=(治療前評分-治療后評分)/治療前評分×100%。以痊愈+顯效+有效計算總有效率。

1.3.2 精神分裂癥狀的嚴重程度 治療前及治療8周后進行陽性癥狀量表(SAPS)評分[10]，用于評價精神分裂癥狀的嚴重程度。該評分包括34個條目，各個條目癥狀由輕到重為0～5分；各個條目累加得分，得分越高，表示癥狀越重。量表評分由經(jīng)過培訓的醫(yī)師進行，包括與患者交談、征集家屬及主要醫(yī)護人員意見等，進行綜合評價，每個患者交談時間約1 h。

1.3.3 血清泌乳素(PRL)及甲狀腺激素水平 治療前及治療后8周采集患者空腹靜脈血(女性患者采血時間為月經(jīng)干凈后2～5 d)，采用電化學發(fā)光法檢測血清PRL及促甲狀腺激素(TSH)、游離甲狀腺素(FT4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)水平。檢測儀器為CL-2000i全自動化學發(fā)光免疫分析儀(深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司)。

1.3.4 不良反應 觀察兩組藥物不良反應，包括消化系統(tǒng)不良反應、肝功能損害、睡眠障礙及錐體外系反應等。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組臨床痊愈42例、顯效21例、有效15例、無效13例、總有效率85.71%，對照組臨床痊愈29例、顯效18例、有效14例、無效30例、總有效率67.03%，觀察組治療總有效率高于對照組(P<0.05)。

2.2 兩組治療前后SAPS評分比較 見表1。

表1 兩組治療前后SAPS評分比較(分，

2.3 兩組治療前后血清PRL、TSH、FT4、FT3水平比較 見表2。

表2 兩組治療前后血清PRL、TSH、FT4、FT3水平比較

2.4 兩組用藥期間不良反應比較 觀察組出現(xiàn)消化道癥狀7例、睡眠異常2例、肝功能異常1例，不良反應發(fā)生率10.99%；對照組出現(xiàn)消化道癥狀5例，睡眠異常、椎體外系反應、肝功能異常各1例，不良反應發(fā)生率8.79%。觀察組不良反應發(fā)生率高于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義。

3 討論

丙戊酸鎂緩釋片及富馬酸喹硫平是治療雙相障礙抑郁伴精神病性癥狀的常用藥物，其中丙戊酸鎂緩釋片是一線藥物。丙戊酸鎂緩釋片通過與外源性γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)移酶活性位點的競爭性結(jié)合，能達到阻斷γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)移酶親和力的目的，從而有助于提升中樞性γ-氨基丁酸水平、增強5-羥色胺受體表達，進而實現(xiàn)控制或改善雙相障礙抑郁患者抑郁發(fā)作狀態(tài)[11-12]。但是，長期應用該藥不僅存在肝腎毒性及椎體外系反應等不良反應，而且單藥應用的臨床效果并不理想，因此常需要聯(lián)合用藥。

目前，富馬酸喹硫平是丙戊酸鎂最常聯(lián)用的藥物。喹硫平作為一種非典型性抗精神病藥物，通過與多巴胺1型受體(D1)、2型受體(D2)、5-羥色胺受體結(jié)合而具有拮抗效應，可引起中樞神經(jīng)突觸后5-羥色胺受體含量降低，具有一定抗抑郁發(fā)作效應[13]；同時，喹硫平通過調(diào)節(jié)雙相障礙抑郁發(fā)作患者腦內(nèi)神經(jīng)肽類物質(zhì)含量，可促使下丘腦、海馬等組織參與情感行為調(diào)節(jié)和應激反應，從而具有控制或緩解患者精神障礙癥狀的效果[14]。本研究觀察組采用小劑量富馬酸喹硫平聯(lián)合丙戊酸鎂緩釋片治療8周后，患者臨床總有效率明顯提高，SAPS評分較對照組改善更為明顯，提示兩種藥物聯(lián)合應用能夠有效緩解臨床癥狀，提高臨床治療效果。

在既往的研究中顯示，丙戊酸鎂及富馬酸喹硫平長期服用能夠影響PRL、甲狀腺激素等內(nèi)分泌激素的分泌和代謝。抗抑郁藥物能夠通過誘導肝臟細胞色素P450酶的活性增加，引起滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關酶系的活性增強，也能夠加速甲狀腺激素、PRL等代謝；同時，還能夠影響下丘腦—垂體軸的功能，引起相關激素代謝的紊亂。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組均出現(xiàn)血清PRL、TSH水平升高，而血清FT4、FT3水平下降，也證實了抗抑郁發(fā)作藥物存在對內(nèi)分泌激素代謝的干擾。但是，觀察組和對照組治療后血清PRL、TSH、FT4、FT3水平差異無統(tǒng)計學意義，說明采用小劑量的富馬酸喹硫平聯(lián)合丙戊酸鎂在提高療效、改善癥狀的同時，并不明顯增加對內(nèi)分泌激素代謝干擾的風險，可能與小劑量喹硫平對肝臟細胞色素P450酶系統(tǒng)的影響較小有關[15-16]。有研究顯示，喹硫平通過與D1、D2等相關受體結(jié)合而阻斷5-羥色胺作用影響，從而抑制促甲狀腺刺激素釋放激素、增加其脫抑制釋放，引起TSH水平升高；但隨著喹硫平劑量的減少，其對甲狀腺軸、甲狀腺素水平的影響會隨之減弱[17]。所以，本文中采用的小劑量喹硫平對患者甲狀腺激素代謝及PRL代謝的影響較小。對兩組患者藥物不良反應的觀察發(fā)現(xiàn)，小劑量喹硫平并不增加藥物不良反應的風險；雖然觀察組不良反應的例數(shù)略多，但兩組并未表現(xiàn)出統(tǒng)計學差異。

綜上所述，小劑量喹硫平聯(lián)合丙戊酸鎂緩釋片治療雙相情感障礙伴精神病癥狀的抑郁發(fā)作效果顯著，能夠有效控制臨床癥狀，不增加對PRL及甲狀腺功能干擾的風險，具有較好的臨床效果。