血清氧化應激水平與血管性癡呆患者認知功能、神經損傷因子水平及預后的關系

杜雙霞，張曉紅，苑艷尊，張盼，崔錚錚，劉倩

1 保定市第二中心醫院神經內科，河北涿州 072750；2 保定市第二中心醫院老年病科；3 保定市第二中心醫院放射科；4 保定市第二中心醫院中醫科

血管性癡呆(VD)是缺血性卒中等腦血管疾病引起的認知功能障礙綜合征，癥狀表現為認知功能漸近性降低、記憶力、注意力及定向力減退，給患者身心健康及日常生活帶來嚴重影響[1-2]。研究顯示，VD是一種可防治的癡呆類型，早期給予合理有效干預，有助于抑制病情進展至不可逆的VD晚期階段[3]。因此，早期準確評估患者的認知功能障礙程度及神經損傷情況，對指導臨床開展針對性治療、改善患者預后至關重要。新近研究指出，氧化應激可增加腦血管損傷，促進VD病情進展，在VD病理損傷中發揮重要作用[4]。目前較為常用的氧化應激指標包括超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、過氧化氫酶(CAT)、總抗氧化力(TAC)[5-6]，但各指標水平在VD病情及預后評估方面的研究較少。基于此，本研究分析了血清SOD、GSH-Px、CAT、TAC水平與VD患者認知功能、神經損傷因子水平的關聯性及預測預后不良的價值，旨在為臨床治療本病提供參考。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 經保定市第二中心醫院醫學倫理委員會批準，選取我院2017年2月—2020年8月收治的VD患者作為研究對象。納入標準：①符合VD診斷標準[7]；②年齡<80歲；③無其他神經系統疾病；④給予鹽酸多奈哌齊片或鹽酸美金剛片等藥物治療；⑤患者及家屬知曉本研究，已簽署同意書；⑥臨床資料完整。排除標準：①合并類風濕關節炎、結核病、心肺肝腎功能不全等其他可能影響本研究指標水平的疾病；②凝血功能障礙；③急慢性感染性疾病；④近3個月內有骨折史、手術史；⑤惡性腫瘤；⑥自身免疫性疾病。符合標準的80例VD患者中，男47例、女33例，年齡(62.86±4.51)歲，病程(2.50±0.62)年，神經功能缺損程度輕度25例、中度38例、重度17例。根據出院3個月后預后情況分為預后良好組(ADL評分>40分)62例與預后不良組(ADL評分≤40分[8])18例。預后不良組男10例、女8例，年齡(63.35±4.18)歲，病程(3.62±0.74)年，神經功能缺損程度輕度3例、中度8例、重度7例；預后良好組男37例、女25例，年齡(62.74±5.03)歲，病程(2.18±0.56)年，神經功能缺損程度輕度22例、中度30例、重度10例。兩組年齡、性別差異無統計學意義，病程、神經功能缺損程度差異有統計學意義(P均<0.05)。

1.2 認知功能評估方法 入院當天采用簡易精神狀態檢查量表(MMSE)評估認知功能，分值0～30分；27～30分為正常，<27分存在認知功能障礙，分值越低認知功能越差[9]。

1.3 血清氧化應激指標、神經損傷因子水平檢測方法 患者均于入組24 h內采集空腹狀態下靜脈血6 mL，以轉速3 500 r/min、半徑5 cm，離心5 min，取血清置于-80 ℃冷藏室保存，由專業人員統一檢測。采用酶聯免疫吸附法測定血清腦源性神經營養因子(BDNF)、神經生長因子(NGF)、膠質纖維酸性蛋白(GFAP)水平，試劑盒購自青島捷世康生物科技有限公司；采用放射免疫法檢測血清SOD、GSH-Px、CAT、TAC水平，試劑盒購自北京方程生物科技有限公司。

2 結果

2.1 兩組MMSE評分及血清神經損傷因子水平比較 與預后良好組比較，預后不良組MMSE評分及血清BDNF、NGF水平降低而GFAP水平升高(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組MSE評分及血清神經損傷因子水平比較

2.2 兩組血清SOD、GSH-Px、CAT、TAC水平比較 與預后良好組比較，預后不良組血清SOD、GSH-Px、CAT、TAC水平均降低(P均<0.05)。見表2。

表2 兩組血清SOD、GSH-Px、CAT、TAC水平比較

2.3 血清SOD、GSH-Px、CAT、TAC水平與VD患者MMSE評分、神經損傷因子水平的相關性 Pearson相關性分析顯示，血清SOD、GSH-Px、CAT、TAC水平與VD患者MMSE評分及血清BDNF、NGF呈正相關，與GFAP呈負相關(P均<0.05)。見表3。

2.4 血清SOD、GSH-Px、CAT、TAC水平對VD患者預后的影響 多元線性回歸分析，將病程、神經功能缺損程度、MMSE評分及血清BDNF、NGF、GFAP等其他因素控制后，血清SOD、GSH-Px、CAT、TAC水平與VD患者預后顯著相關(P均<0.05)。見表4。

表3 血清SOD、GSH-Px、CAT、TAC水平與VD患者MMSE評分、神經損傷因子水平相關性

2.5 血清SOD、GSH-Px、CAT、TA水平C對VD患者預后的預測價值 ROC曲線分析結果顯示，血清SOD、GSH-Px、CAT、TAC單獨及聯合預測預后的曲線下面積(AUC)分別為0.728、0.849、0.725、0.804、0.875。見表5、圖1。

3 討論

VD是老年性癡呆的第二大病因，其發病率20%～25%，僅次于阿爾茨海默病。近年來VD發病率呈上升趨勢，但發病機制仍未明確，也無特效治療藥物[10-11]。臨床研究指出，VD是一種慢性、進行性智能障礙，早期防治對控制病情具有重要意義[12]。因此，VD病情相關指標一直是臨床研究的熱點。

表4 血清SOD、GSH-Px、CAT、TAC水平對VD患者預后影響的多元線性回歸分析結果

目前，血清生物學指標廣泛應用于臨床多種疾病的診斷、治療及預后評估中，其具有檢測便捷、疾病相關性高、可重復性強等優勢，可為疾病的診治提供重要參考信息。腦血管損傷與VD的發生發展密切相關，而氧化應激反應是引起并促進腦血管損傷的重要因素之一，其反應程度與腦血管損傷病情呈正相關[13]。動物實驗發現，VD大鼠組織中存在高水平的氧化應激反應[14]。相關臨床研究則表明，增強VD患者抗氧自由基能力有助于促進神經功能修復，提高VD治療效果[15]。基于上述研究，本研究以VD患者預后為切入點，通過對比發現不同預后VD患者的血清SOD、GSH-Px、CAT、TAC水平存在明顯差異，預后不良患者的上述指標水平較低，進一步說明氧化應激反應參與VD病情發展。SOD、GSH-Px、CAT、TAC均為氧化反應相關標志物，其中SOD是機體內重要的抗氧化酶，具有高效清除機體內氧自由基的作用。研究顯示，SOD在VD模型大鼠海馬組織中的表達處于低水平狀態，其水平降低發揮負向調節作用，促進VD病情進展[16]。GSH-Px屬于自由基捕獲酶的一種，其清除自由基及衍生物的能力很強，且在抑制脂質過氧化物生成方面具有較強作用，可抑制抗氧化損傷。國內外研究指出，血清SOD、GSH-Px水平降低提示機體抗氧化能力減弱，氧化應激反應程度增加[17-18]。而CAT是SOD的下游酶類物質，具有清除SOD催化氧離子所產生的有害氧自由基分子的作用；TAC是直接反映機體抗氧化生理功能的指標，二者水平下調均提示機體抗氧化能力降低[19]。

表5 血清SOD、GSH-Px、CAT、TAC水平單獨及聯合對VD患者不良預后的預測價值

圖1 血清SOD、GSH-Px、CAT、TAC水平單獨及聯合預測VD患者不良預后的ROC曲線

本研究通過相關性分析發現，血清SOD、GSH-Px、CAT、TAC水平與VD患者MMSE評分存在正相關關系。MMSE是評估VD患者認知功能障礙程度的常用工具，其分值越低提示認知功能越差。由此可見，早期檢測VD患者血清SOD、GSH-Px、CAT、TAC水平可在一定程度上反映患者認知功能障礙程度。本研究還發現，血清SOD、GSH-Px、CAT、TAC水平與VD患者血清BDNF、NGF、GFAP也存在密切相關性。其中，BDNF是神經營養因子家族重要成員之一，在促進神經細胞分化、增殖方面具有良好作用，同時能抑制外源性、內源性損傷對神經元損害、促進突觸再生及神經遞質合成[20]。NGF也是一種神經營養因子，具有促進生長及神經元營養的雙重生物學功能[21]。GFAP則是一種星形膠質細胞的標志蛋白，可特異性地反映星形膠質細胞的活化。星形膠質細胞對中樞神經細胞的生長、修復有重要作用，VD患者病情越嚴重，腦損傷區域星形膠質細胞的修復活性越強，GFAP的表達水平隨之升高[22]。可見，血清SOD、GSH-Px、CAT、TAC水平變化與VD患者神經損傷密切相關，從而參與病情進展。

本研究通過多元線性回歸分析發現，血清SOD、GSH-Px、CAT、TAC水平與VD患者預后顯著相關。據此推測，各指標水平可用于VD的預后預測。本研究進一步通過ROC曲線分析，發現血清SOD、GSH-Px、CAT、TAC預測VD預后的AUC均在0.7以上，具有一定預測效能；尤其是各指標聯合預測的AUC為0.875，預測效能較高，證實了上述推測的正確性。

綜上所述，VD患者血清SOD、GSH-Px、CAT、TAC水平與認知功能障礙程度、神經損傷因子密切相關，早期檢測各指標水平有助于判斷患者病情，且在預測患者預后方面具有較高應用價值。但本研究為單中心研究，存在樣本量較少的不足，研究結果仍需通過大樣本研究進一步驗證。