復方芪鷹顆粒對糖尿病周圍神經病變患者SOD、MDA、8-OHdG的影響*

丁 琦 阿布都沙拉木·阿布都熱衣木 沈玉國 劉 濤 胡曉靈△

糖尿病的并發癥種類繁多，包括酸中毒導致的急性并發癥、大血管病變所致動脈粥樣硬化以及微血管導致的慢性并發癥(腎臟病變、眼底病變、神經病變)，而糖尿病周圍神經病變(DPN)為最常見的并發癥，在糖尿病并發癥的發生中可占85%[1]，其預后較差，后期生活質量低。糖尿病周圍神經病變的發病機制較為復雜，大多與晚期糖基化終末產物蓄積和多元醇途徑、蛋白激酶C途徑、己糖胺途徑3條通路相關，而高糖環境下的氧化應激反應又是上述機制的導火索[2]，因此抗氧化應激治療糖尿病周圍神經病變的核心靶點。導師胡曉靈主任研制的復方芪鷹顆粒在臨床上取得了滿意的效果[3-5]，但具體作用機制仍不十分清楚。基于此，本研究從氧化應激的角度，探討復方芪鷹顆粒治療糖尿病周圍神經病變患者的作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年6月—2021年1月在新疆維吾爾自治區中醫醫院內分泌科及老年病科明確診斷為糖尿病周圍神經病變患者(中醫辨證為氣陰兩虛兼血瘀證)65例，采用隨機信封方法將其分為治療組(32例)與對照組(33例)。此項研究經過院內倫理委員會同意(倫理號：2019XE0119-1)。2組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組患者性別、年齡、DM病程比較 (例，

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準所有患者均符合《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[6]中2型糖尿病的診斷標準，并且符合《糖尿病周圍神經病基層診治管理專家指導意見(2019年)》[7]中所提出的糖尿病周圍神經病變的診斷標準。

1.2.2 中醫診斷標準所有患者均符合《糖尿病周圍神經病變中醫臨床診療指南(2016年版)》[8]中辨證分型中氣虛血瘀證和/或陰虛血瘀證。

1.3 納入標準①符合上述西醫及中醫診斷標準；②年齡40～85歲；③患者知情且簽署知情同意書。

1.4 排除標準①合并嚴重心腦肝腎和造血系統等原發疾病、遺傳病、嚴重外傷、感染性疾病、精神病、皮膚病等疾病的患者；②未按規定治療或資料不全等影響療效或安全性判斷者；③不同意按隨機序列進行治療的患者。

1.5 治療方法告知所有納入研究的患者：飲食控制，保持適當的運動，保持原有降糖西藥品種和劑量不變。治療組在原有治療的基礎上，口服復方芪鷹顆粒(新疆奇康制藥，藥品批次：200148)，每次1包(7.5 g/包)，3次/d；對照組則在原有治療的基礎上，口服依帕司他片(揚子江藥業集團南京海陵藥業，國藥準字H20050893)，每次50 mg，3次/d。2組皆連續治療12周。

1.6 觀察指標①主要觀察指標：氧化應激指標：超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)及8-羥基脫氧鳥苷酸(8-OHdG)(檢測方法按照試劑盒說明操作)；②次要觀察指標：中醫癥狀積分、空腹血糖、糖化血紅蛋白、肌電圖。

1.7 療效評價標準中醫癥狀積分采用視覺模擬評分系統(VAS)；采用尼莫地平法，VAS下降率：(治療前-治療后)評分/治療前評分×100%，基本緩解：評分下降≥80%；顯效：評分下降≥50%且<80%；有效：評分下降≥20%且<50%；無效：評分下降<20%或評分上升。

1.8 統計學方法資料統計采用SPSS 21.0統計軟件進行統計學分析，計數資料采用卡方檢驗，計量資料符合正態分布者采用t檢驗或方差分析，不符合正態分布者采用非參數檢驗，等級資料比較采用非參數檢驗，以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效2組總有效率經卡方檢驗：治療組總有效率高于對照組，但組間比較差異無統計學意義(P>0.05)，提示2組療效相當。見表2。

表2 2組患者臨床療效比較 (例，%)

2.2 中醫癥狀積分2組患者治療不同時間點的中醫癥狀積分不同，差異有統計學意義(F時間=98.940，P<0.05)；在不考慮測量時間的情況下，2組中醫癥狀積分比較，差異無統計學意義(F分組=0.015，P>0.05)；2組治療與時間不存在交互作用(F交互=0.691，P>0.05)。見表3。

表3 2組患者治療不同時間點中醫癥狀積分比較 (例，

2.3 空腹血糖(FBG)及糖化血紅蛋白(HbAlc)2組治療后均可明顯降低患者HbAlc水平，2組組內比較差異有統計學意義(P<0.05)，并且組間比較顯示治療組HbAlc水平下降明顯優于對照組(P<0.05)；但2組治療對FBG均無影響。見表4。

表4 2組患者治療前后FBG、HbAlc比較 (例，

2.4 神經傳導速度2組經治療神經傳導速度加快，組內比較差異有統計學意義(P<0.05)，但不同的是：復方芪鷹顆粒組以加快下肢感覺神經傳導速度為主、依帕司他組則以加快下肢運動神經傳導為主；但2組組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組患者治療前后神經傳導速度比較 (例，

2.5 氧化應激指標2組治療后SOD的含量均較治療前升高、而MDA、8-OHdG的含量均較治療前降低，組內比較差異均有統計學意義(P<0.05)，但2組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 2組患者治療前后SOD、MDA及8-OHdG比較 (例，

2.6 不良反應發生情況2組治療過程中均未出現不良反應。

3 討論

糖尿病周圍神經病變的發病機制復雜，與機體糖脂代謝紊亂、血管微循環障礙、神經營養因子缺乏、氧化應激及免疫介導和遺傳因素均有密切關系，而氧化應激在其中起到最為重要的作用[9]。氧化應激既可導致或加重糖脂代謝紊亂，又能損害血管及神經。正常機體中氧化與抗氧化應處于動態平衡，當二者失衡，機體偏于氧化狀態時即為氧化應激。高糖環境中氧化應激產生過多的氧化產物攻擊神經細胞則導致糖尿病周圍神經病變的發生[10]。 SOD是人體抗氧化系統中重要的抗氧化酶，能有效地清除體內的氧自由基，減輕機體氧化水平，可直接反映機體的抗氧化能力，常作為機體抗氧化能力的研究指標[11]；MDA作為脂質過氧化的最終產物，可以間接提示細胞過氧化的損傷程度[12]； 8-OHdG是活性氧自由基攻擊DNA后產生的氧化性加和物，可以用來作為直接反映機體氧化受損程度的指標[13]。

糖尿病周圍神經病變屬于中醫消渴類病癥，中醫根據其臨床表現不同可歸屬于“痹證”“痿病”等。胡曉靈主任醫師經過二十多年的臨床經驗及研究認為糖尿病周圍神經病變病機為氣陰本虛、痰瘀阻絡、風伏絡脈，故以益氣養陰、祛瘀化痰、疏風通絡為治法，研制出復方芪鷹顆粒，該藥為新疆維吾爾自治區中醫醫院院內制劑，藥物組成包括黃芪、黃精、丹參、蟬蛻、鷹嘴豆。前期臨床試驗表明[3-5]復方芪鷹顆粒具有降低血同型半胱氨酸、提高血管內皮生長因子及胰島素樣生長因子-1的作用；動物實驗提示該藥[14-16]可以增加Na+-K+-ATP酶的活性改善微循環、提高熱休克蛋白Hsp70水平促進損傷神經修復、抑制PI3K/Akt信號通路減輕炎癥反應。

本研究顯示復方芪鷹顆粒能夠提高增加SOD的含量、減少MDA和8-OHdG的含量以加快神經傳導速度緩解糖尿病周圍神經病變患者臨床癥狀，與依帕司他臨床療效相當。依帕司他作為醛糖還原酶抑制劑，既往亦有臨床研究證實[17，18]該藥可通過提高SOD的含量、降低MDA和8-OHdG的含量起到加快神經傳導速度。再次證明了復方芪鷹顆粒對于治療糖尿病周圍神經病變的療效值得肯定，這同時也體現了中醫藥能夠多靶點、多途徑地改善患者病情的特點。

綜上所述，復方芪鷹顆粒有可能是通過抑制機體氧化應激加快神經傳導速度，明顯改善臨床癥狀，療效確切且安全。因此，在今后糖尿病周圍神經病變的臨床治療中該制劑值得積極推廣應用。