ETFDH基因新復(fù)合雜合突變導(dǎo)致的多酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥1例報(bào)告

周玉玲， 李朝冉， 高彩紅， 屈 康， 王淑文， 陳嘉峰， 張海寧

多酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥(MADD)是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，由電子傳遞黃素蛋白(ETF)的α或β亞基，或ETF脫氫酶(ETFDH)缺陷引起脂肪酸氧化功能障礙[1]。一些病情較輕的患者對(duì)核黃素(維生素B2)表現(xiàn)出顯著的反應(yīng)，稱為核黃素反應(yīng)性多酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥(RR-MADD)[2]。在這里，我們報(bào)告了1例晚發(fā)性MADD，其特征是進(jìn)行性肌無(wú)力和無(wú)低血糖發(fā)作，該患者ETFDH基因內(nèi)發(fā)現(xiàn)了一組新的復(fù)合雜合突變。給予患者核黃素治療2 w后患者病情明顯好轉(zhuǎn)，經(jīng)過(guò)1年回訪，患者未出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

多酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥(MADD)是一種臨床異質(zhì)性疾病，分為三種臨床形式：先天性異常的新生兒發(fā)病形式(Ⅰ型)、無(wú)先天性異常的新生兒發(fā)病形式(Ⅱ型)和晚發(fā)型(Ⅲ型)[1]。大多數(shù)新生兒發(fā)病類型是由ETFA和(或)ETFB基因突變引起的。這些患者大多患有先天性畸形(如囊性腎發(fā)育不良)，并在新生兒期死亡。晚發(fā)型主要由ETFDH基因突變引起，病情較輕，臨床表現(xiàn)變化較大，以反復(fù)低血糖、代謝性酸中毒、嘔吐和肌無(wú)力為特征。尿液有機(jī)酸和血清酰基肉堿檢測(cè)對(duì)MADD的診斷具有重要意義[3]。早期診斷和治療MADD可有效改善患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。

1 臨床資料

患者，女性，23歲，間歇性雙下肢無(wú)力，就診于我院神經(jīng)內(nèi)科。患者于5年前無(wú)明顯誘因突然出現(xiàn)雙下肢無(wú)力，活動(dòng)后加重，休息可緩解，無(wú)肌肉酸痛、惡心或嘔吐。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療后(具體不詳)，癥狀有所改善。入院前兩周，患者肌肉無(wú)力癥狀加重，短距離行走后出現(xiàn)“鴨步”步態(tài)；雙手臂無(wú)法保持舉過(guò)頭頂位置，逐漸加重并累及咀嚼肌、咽喉肌、頸部肌肉。無(wú)肌肉疼痛或低血糖癥狀。患者既往體力和運(yùn)動(dòng)耐力較差，不能耐受饑餓。近期由于咀嚼吞咽無(wú)力導(dǎo)致體重減輕。父母否認(rèn)家族近親婚姻或家族遺傳疾病史。查體：神清語(yǔ)明，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3.0 mm，對(duì)光反射靈敏。近端肢體肌力4級(jí)(醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)[MRC]分級(jí)法)，遠(yuǎn)端肢體肌力5級(jí)，肌張力正常，雙下肢腱反射未引出。右臀大肌較左臀大肌欠發(fā)達(dá)。余神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：抗肌炎抗體譜(Mi-2、Ku、PM-Scl75、PM-Scl100、Jo-1、SRP、PL-7、PL-12、EL和Ro-52)：陰性，肌酸激酶1704 U/L(40～200)，肌酸激酶同工酶86.7 U/L(0-25)，乳酸脫氫酶1756 U/L(120-250)；尿酸441 μmol/L(150～360)，血常規(guī)、抗核抗體和腫瘤標(biāo)志物正常。頭部多排CT、肌電圖(EMG)、EMG誘發(fā)電位、重復(fù)電刺激未見異常。雙側(cè)大腿磁共振成像(MRI)檢查(見圖1)顯示右側(cè)臀大肌萎縮，雙側(cè)大腿后肌輕度脂肪浸潤(rùn)。對(duì)右側(cè)肱二頭肌進(jìn)行肌肉活檢(見圖2)使用油紅O染色，發(fā)現(xiàn)肌纖維中脂滴數(shù)量顯著增加，病理診斷為脂質(zhì)沉積性肌病。分子遺傳學(xué)檢測(cè)報(bào)告(見圖3)顯示ETFDH基因突變：c. 1211T>C，c. 503A>G存在由點(diǎn)突變引起的錯(cuò)義突變，診斷為MADD。父親ETFDH基因?yàn)閏. 1211T>C雜合子，母親ETFDH基因?yàn)閏. 503A>G雜合子，符合常染色體隱性遺傳。給予患者維生素B2(30 mg，每天兩次)、輔酶Q10(10 mg，每天3次)和左旋肉堿(10 ml，每天1次)治療。隨訪1年未發(fā)現(xiàn)肌肉無(wú)力或運(yùn)動(dòng)不耐受。

圖1 雙側(cè)大腿MRI：T1、T2高信號(hào)，壓脂像低信號(hào)

圖2 肌肉活檢病理圖像：肌纖維大小不一，萎縮肌纖維呈小圓形，散在分布，可見大量嗜堿性肌纖維。肌纖維內(nèi)可見細(xì)小空泡及裂隙，部分肌纖維內(nèi)空泡略大，位于肌纖維膜下或胞漿中，未見變性、壞死及再生，I型肌纖維最為突出

圖3 基因測(cè)序結(jié)果

2 討 論

MADD是一種脂質(zhì)沉積性肌病(LSM)，由ETFA/ETFB或ETFDH基因突變引起脂肪酸氧化功能失調(diào)，從而導(dǎo)致脂肪在肌纖維中異常積聚。我們的患者(Ⅲ型)在青春期出現(xiàn)雙下肢肌無(wú)力，其次是頸部和咀嚼肌無(wú)力，伴有肌酸激酶、乳酸脫氫酶和尿酸水平升高。在一項(xiàng)對(duì)8例診斷為ETFDH基因突變的青少年MADD患者的研究中[4]，所有患者的血尿酸水平均升高，部分患者在肌無(wú)力發(fā)作前就出現(xiàn)血尿酸水平升高。MADD的診斷主要基于生化數(shù)據(jù)(血清酰基肉堿和尿液有機(jī)酸水平升高)，并通過(guò)ETFDH基因二代測(cè)序確認(rèn)。由于我們的患者在入院早期服用了左旋肉堿和輔酶Q10，這能會(huì)導(dǎo)致檢測(cè)結(jié)果出現(xiàn)誤差，因此我們沒(méi)有檢測(cè)血清酰基肉堿及尿液有機(jī)酸水平。雙側(cè)大腿MRI顯示雙側(cè)大腿肌肉萎縮和脂肪浸潤(rùn)，這對(duì)該患者的準(zhǔn)確診斷起到了重要作用。研究證實(shí)，LSM患者的肌肉MRI上可見肌肉萎縮和脂肪浸潤(rùn)，晚發(fā)性MADD患者的大腿后側(cè)肌群、臀肌肌肉萎縮和脂肪浸潤(rùn)最為普遍[5]。這與我們的結(jié)論一致。

到目前為止，已經(jīng)有很多ETFDH基因突變位點(diǎn)被報(bào)道過(guò)。在中國(guó)人群中，ETFDH基因突變最常見的位點(diǎn)是c. 250G>A、c. 770A>G和c. 1227A>C。據(jù)我們所知，c. 1211T>C和c. 503A>G基因位點(diǎn)同時(shí)突變本文為首次報(bào)告。大多數(shù)RR-MADD患者在接受足夠療程的核黃素單藥治療以及低脂、低蛋白和高碳水化合物飲食后，可以完全恢復(fù)正常體力勞動(dòng)或運(yùn)動(dòng)。也有專家指出患有ETFDH突變的MADD患者常表現(xiàn)為繼發(fā)性輔酶Q10缺乏癥。因此，建議將核黃素與輔酶Q10聯(lián)合使用[3]。

總之，我們報(bào)告了ETFDH基因內(nèi)一種新的復(fù)合雜合突變，豐富了MADD的等位基因異質(zhì)性。存在近端肌肉無(wú)力伴或不伴低血糖、肌肉萎縮和(或)脂肪浸潤(rùn)等癥狀的患者，以及血尿酸異常升高伴肌無(wú)力的青少年患者，需高度懷疑MADD。應(yīng)盡快檢測(cè)此類患者的尿液有機(jī)酸和血清酰基肉堿水平，并進(jìn)行基因二代測(cè)序明確診斷。