伴有精神癥狀的自身免疫性腦炎的臨床特點分析

蘇 杭， 劉 芳， 何志義

自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis，AE)是一種對免疫治療反應較好的免疫介導的中樞神經系統疾病。隨著2007年第一例NMDAR抗體AE的發現[1]，后續的一些神經元表面抗體包括：LGI1、CASPR2、GlyR1等抗體AE也紛紛出現。AE可以發生在任何年紀，從兒童到老人，同時在男性和女性中均可發生。AE的臨床表現主要包括認知障礙、抽搐發作以及精神癥狀等，并且精神癥狀通常出現在AE的起始階段，病程越長，患者表現為精神癥狀的可能性越小，或者說越容易與真正的精神疾病相鑒別[2]。已經有很多研究證實了在自身免疫和精神癥狀兩者之間存在著聯系[3]。在很多AE患者中，精神癥狀常作為他們的第一主訴[4]。并且在一些NMDAR抗體陽性的患者中，幾乎沒有或很少有神經系統癥狀，僅表現為精神癥狀，有學者也將其稱為自身免疫性精神疾病[5]。同時一項調查發現，在有精神癥狀的患者中，有超過50%的患者腦脊液中檢測到了神經元自身抗體[6]。這項研究證實了自身抗體在有精神癥狀患者中的重要性。在出現精神癥狀的AE患者中，若未表現出典型的AE癥狀，AE被診斷出來的可能性較小。重要的是，在精神癥狀中，若是由自身免疫性腦炎引起的，是可以被治愈的，因此早期診斷出AE引起的精神癥狀是十分必要的。同時，由于精神癥狀的出現，使很多AE患者就診于精神科，AE患者不能得到及時的診斷和治療，帶來不良預后。因此，本文通過對20例確診AE的患者的精神癥狀進行分析，以期能尋找出不同亞型的精神癥狀方面的特異性表現。

1 方 法

1.1 參與對象 2019年9月到2020年12月就診于中國醫科大學附屬第一醫院神經內科確診為自身免疫性腦炎患者。

1.2 研究方法 回顧性地對20例確診為AE的患者的紙質和電子病例進行分析整理，包括患者臨床資料(見表1)。通常是檢測具有高度特異性的IgG自身抗體，為了研究的準確性，同時外送血清和腦脊液進行檢測，抗體類型包括：AMPAR、CASPR2、GABABR、GAD65、LGI1、NMDAR、GlyR1抗體。檢測抗體的方法為CBA法，即細胞基質檢測法。

1.3 診斷標準 根據2017年中國自身免疫性腦炎診治專家共識標準確診為AE的患者[7]。

2 結 果

在20例AE患者中，最常見的抗體類型分別是NMDAR和LGI1，分別有8例(40%)、7例(35%)，其他分別為2例(10%)CASPR2抗體、1例(5%)GABAb抗體、1例GlyR1抗體，另外有1例患者同時含有LGI1和GAD65兩種抗體。在AE患者的臨床表現中，有13例(65%)患者出現抽搐發作。有9例患者出現精神癥狀(45%)，有4例(20%)患者出現意識障礙，有3例(15%)患者出現記憶力下降。其中有8例(40%)患者有發熱、頭痛等前驅癥狀。其他不典型表現包括視物成雙2例、肢體活動不靈1例。

腦電圖檢查在20例患者中，有14例(70%)患者有腦電圖異常，其中輕度異常腦電圖患者有3例(15%)，中度異常腦電圖有10例(50%)，重度異常腦電圖有1例(5%)。

20例患者中有10例(50%)患者MRI出現異常表現。其中有3例(15%)患者表現為單側海馬/顳葉內側高信號，其他非特異性表現為例4(20%)，有2例(10%)出現DWI示彌散受限高信號，ADC值略減低，1例(5%)DWI彌散稍高信號改變，相應ADC未見低信號改變。在8例NMDAR抗體AE患者中，出現精神癥狀的有5例(62.5%)，在7例LGI1抗體AE中，出現精神癥狀的有2例(28.6%)，在2例CASPR2抗體AE中，1例出現精神癥狀(50%)，在其他12例AE中未出現精神癥狀(見表2)。

表1 AE患者的臨床資料

1.AMPAR -α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor；2.GAD65 -glutamic acid decarboxylase 65；3.NMDAR -N-methyl-D-aspartate receptor；4.LGI1 -Leucine Glioma Inactivated 1；5.GABABR -gamma-aminobutyric acid-B receptor；7.CASPR2 -contactin-associated protein-like 2；8.MRI -magnetic resonance imaging；9.DWI -diffusion weighted imaging；10.ADC -apparent diffusion coefficient；11.CBA -Cell-Based Assay；12.GlyR1 -Glycine receptor 1

表2 各亞型AE患者的臨床表現

3 討 論

在自身免疫性腦炎患者中，NMDAR抗體AE約占所有AE患者的80%，是最常見的抗體類型[8]，在本研究中的20例AE患者中，最常見的抗體類型也是NMDAR抗體，約占40%。在NMDAR抗體自免腦患者的女性患者中，有80%以上的患者表現為精神癥狀，其中有60%以上的患者最開始會就診于精神科[9～12]。在NMDAR抗體AE中，精神癥狀多種多樣并且多數是非特異性的[13]，精神癥狀主要包括幻視和幻聽、被害妄想、抑郁或躁狂、強迫癥、行為異常和睡眠障礙等[10，12]。在本研究的NMDAR抗體AE中，有62.5%的患者出現精神癥狀，癥狀包括：行為改變(煩躁易怒、暴躁、不認識家人、胡言亂語、唱歌、多動等)、被害妄想、嫉妒妄想、幻聽、幻視。有研究表明，在NMDAR抗體AE中，最常見的表現是躁動，之后分別是行為異常和視聽幻覺[7]。在LGI1抗體AE中，其精神癥狀也是非特異性的，包括抑郁，偏執，行為異常和幻視[14，15]。本研究的LGI1抗體AE中，有28.6%的患者出現精神癥狀，包括行為異常(雙目緊閉、不能言語、問話不答、四肢不動)、精神癥狀(不自主苦笑)。在其他亞型的AE中，也只有1例患者出現精神癥狀，見于CASPR2抗體包括行為異常(大喊大叫、胡言亂語)、幻聽。相關研究發現在CASPR2抗體AE中的精神癥狀多表現為與額葉功能障礙相關的性格改變以及幻聽、幻視、被害妄想、抑郁，睡眠障礙等[16]。從本研究中可以看出，精神癥狀最常見于NMDAR抗體AE中。同時也證實了精神癥狀是非特異性的，不能依靠特異性精神癥狀來診斷自免腦。但也有研究發現，有些亞型的AE有著相對特異性的精神癥狀，如在血清抗NMDAR抗體AE患者中的在緊張癥是特異性的[17]，但在本研究中并未發現。

在本研究中，出現了一些與之前的研究不同的不典型的臨床表現。首先，在1例CASPR2抗體AE中，出現了視物成雙的臨床表現。另外，在GlyR1抗體AE中，除了出現視物成雙，還出現左腿痙攣麻木、吞咽困難等表現。在第1例患者的頭部MRI中：DWI示右側頂枕葉皮質團片狀、腦回狀彌散受限高信號，ADC值略減低，后1例患者頭部MRI未見明顯異常。

在20例自身免疫性腦炎患者的10例異常頭部MRI中，有3例患者出現DWI彌散受限高信號，其中2例ADC值略減低，1例ADC未見低信號。1例為雙側頂葉異常信號，1例為右側頂枕葉皮質異常信號，1例DWI左側基底節區斑片狀彌散稍高信號改變。綜合患者的臨床表現，考慮為自身免疫性腦炎引起的影像學改變而不是新發的梗死灶。提醒臨床醫生，不能單獨依靠影像學改變來判斷病灶的性質。

關于自身免疫性腦炎患者精神癥狀出現的機制尚未明確。但已經有研究發現，在NMDAR抗體自免腦患者中，NMDA受體在邊緣系統、前腦、下丘腦等部位高度表達，自免腦發生時產生的NMDA受體抗體與該受體結合，使受體數量減少，從而導致精神癥狀的發生[18]；LGI1抗體AE患者中，LGI1高表達于人腦海馬區，起著記憶和興奮大腦的作用，對大腦邊緣系統的活動也起著至關重要的作用，因此當LGI1受到抗體攻擊時，也會產生精神癥狀[19]；在AMPAR抗體腦炎患者中，AMPAR表達于海馬、基底節等結構，調節興奮性突觸的傳遞，當其被免疫反應破壞時，突觸傳遞異常從而導致邊緣系統功能障礙，精神癥狀由此發生[20]，綜合以上研究可以看出，對于自免腦患者精神癥狀發生的機制可以概括為：當AE不同抗體產生時，相應受體數目減少，受體存在于海馬區等結構，此類結構影響邊緣系統的功能，而當邊緣系統受累時，精神癥狀隨之發生。

自身免疫性腦炎患者的一線治療方案仍然是免疫治療。包括類固醇激素、免疫球蛋白和血漿置換；一線藥物無效時，二線治療方案也可以有效改善患者預后[21]。藥物包括環磷酰胺和利妥昔單抗等免疫制劑。近年來，Schejbe等[22]研究發現在上述治療方法無效時，應用硼替佐米的患者，臨床癥狀得到了改善。對于AE患者精神癥狀的治療，藥物治療包括奧氮平、氯硝西泮、丙戊酸鈉等，但要注意錐體外系等不良反應。

總之，本研究表明不同抗體類型的AE，其精神癥狀無特異性，不能通過某一種精神癥狀的發生提示特定亞型的AE。在本研究中存在著一定的局限，由于樣本含量少，除NMDAR、LGI1抗體，其他抗體類型的數量較少，無法明確精神癥狀與它們之間是否有特異性的關系。因此需要更多的前瞻性研究來進一步探討AE患者中精神癥狀的特點和特異性。同時，本研究也提出了一個重要的問題，就是當一個患者同時出現精神癥狀時，要想到自免腦的診斷。