強直性肌營養不良I型臨床、病理、骨骼肌磁共振特點

蔣 澄， 林永娟， 李 鳳， 趙 燕

強直性肌營養不良(myotonic dystrophies，DM) 是一組常染色體顯性遺傳的多系統受累的疾病，具有不完全外顯、變異表型表達和體細胞嵌合現象。DM按照致病基因不同可分為DM1型和DM2型，其中DM1的分子生物學機制是DMPK基因3’-UTR (CTG) n核苷酸重復序列異常擴增[1]。骨骼肌病理多呈肌源性損害，早期即可見肌纖維大小不一，且核內移、核聚集、肌漿塊現象多見。臨床上，DM1以肌強直、肌無力和肌萎縮為特征，主要分布于頭部、頸部、軀干肌肉和遠端肢體[2]。DM1根據發病時間可分為5個主要類型：先天性、兒童期發病、少年期發病、成年期發病和遲發/無癥狀。每個類型都表現出特定的臨床特征。

磁共振成像 (magnetic resonance imaging，MRI) 具有良好的軟組織對比度和分辨率，可多參數、多方位成像，能清晰地顯示肌肉形態、肌間隙大小，肌肉水腫及脂肪浸潤的情況，是一種安全、無創、可重復的檢查方法，相對于肌活檢等侵入性操作具有更大的優勢。近年來，磁共振肌肉成像已成為肌肉疾病診斷工作的重要組成部分。

本文回顧了11例DM1患者一般情況、臨床特征、肌肉病理等資料，其中5例患者行雙下肢骨骼肌磁共振檢查，著重分析這5例DM1患者肌肉磁共振的特點，以期幫助臨床工作者加深DM1影像學特點的了解。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究納入了2012年01月至2020年10月就診于南京鼓樓醫院神經內科的11例DM1患者，歸納整理了他們的基本資料、臨床特征、認知、檢驗、電生理、心肺等其他系統受累情況。所有受試者均自愿參加并簽署知情同意書。

1.2 肌肉病理 獲取骨骼肌組織標本：活檢部位根據臨床表現、體征選擇，11例活檢均簽訂知情同意書。于局麻下行開放式骨骼肌活體組織檢查，每例獲取兩份骨骼肌標本，分別行快速液氮冷凍和戊二醛固定。液氮冷凍的標本行HE、細胞色素C氧化酶 (COX)、琥珀酸脫氫酶 (SDH)、改良Gomori三色 (MGT)、高碘酸Schiff反應 (PAS)、油紅O (ORO)。還原型輔酶I四氮唑還原酶 (NADH-TR)、單磷酸腺苷脫氨酶 (AMP)、ATPase染色、MHC肽四聚體染色，光鏡下病理分析。戊二醛固定的標本處理后用于透射電鏡超微結構分析。

1.3 肌肉MRI 掃描所用設備是美國GE/Signa公司生產的NV/I 3.0T超導型磁共振儀對5例患者的臀部、大腿及小腿肌肉進行掃描。掃描序列包括T1WI、T2WI和T2WI壓脂像。

1.4 基因測序 抽取2 ml外周靜脈血提取基因組DNA．采用聚合酶鏈反應(PCR)方法針對 DMPK的三核苷酸重復序列進行PCR擴增及毛細管電泳分析其片段大小計算三核苷酸重復次數從而確定是否患病。

2 結 果

2.1 臨床特點 入組患者中男性7例，女性4例(見表1)；年齡28～57歲。發病年齡21～52歲。3/11例有陽性家族遺傳史；所有患者均可見高顎弓(見圖1)，8/11患者可見脫發；患者首發癥狀表現為遠端肌無力，伴/不伴肌萎縮，手部活動不靈活或者動作啟動時不靈活感；神經系統查體可見握拳后無法立刻松開和叩擊肌肉出現肌球是肌強直的特征，除了手部肌肉，肌強直也影響其他肌肉，包括球部、舌頭或面部肌肉，導致口齒不清、咀嚼無力和吞咽困難。肌無力和肌萎縮主要累及頭面部、軀干和遠端肢體。出現斧形臉、豎脊肌萎縮和四肢纖細等(見圖1)；7/11例有心臟功能異常，2例有輕度肝功能損害，1例有白內障；肌酸激酶除3例正常外，其余均有輕度升高(正常值20～174 U/L)；10/11例肌電圖檢查均呈肌源性損害，1例呈肌源性損害，伴有神經源性損害，均見肌強直電位；8/11例檢測到染色體19q21.3DMPK基因3’非翻譯區三核苷酸CTG重復序列異常擴增，重復序列數均大于100。

2.2 活檢骨骼肌病理分析 11例患者均行肌肉活檢，取材部位有腓腸肌、股外側肌、肱二頭肌。骨骼肌病理活檢可見肌纖維大小不一，其中10/11例I型肌纖維輕度萎縮，1例患者I型、II型肌纖維均有輕度萎縮，萎縮肌纖維呈角形，圓形或不規則形，散在分布；可見核內移、核聚集、肌漿塊現象(見圖1)，可見部分橫紋肌組織肌束膜、肌內膜、纖維結締組織不同程度增生。

2.3 雙下肢肌肉MRI 分析5例DM1患者的雙下肢肌肉MRI發現，所有患者均存在肌萎縮，表現為肌肉體積變小，肌肉之間間隙擴大。T2WI像中，脂肪表現為高信號(見圖2)，T2WI壓脂像上，水腫表現為高信號。5例患者雙下肢磁共振均提示遠端受累重于近端，脂肪浸潤雙小腿重于雙大腿，雙側肌肉受累程度不對稱，大腿肌肉脂肪浸潤以股中間肌最嚴重，其次是股二頭肌、半腱肌、半膜肌，而股直肌、股內側肌、縫匠肌、臀大肌、股薄肌、大收肌較少受累；小腿肌肉脂肪浸潤以腓腸肌、比目魚肌、腓骨長肌最嚴重，其次是脛骨后肌、脛骨前肌、趾長屈肌、趾長伸肌、腓骨短肌，而拇長伸肌較少受累；另外，我們分析了5例患者的病程和脂肪浸潤程度之間的關系，病例1，男，49歲，病程19 y；病例6，男，44歲，病程11 y；病例7，男，31歲，病程10 y；病例6、7大腿肌肉脂肪浸潤程度較病例1嚴重，病例1和病例6小腿肌肉脂肪浸潤程度相似，提示病程與脂肪浸潤程度并非一定是平行關系。

圖1 ①：斧形臉、凸嘴；②：高顎弓；③：背淺肌群、豎脊肌萎縮；④：頸前肌群、胸上肢肌群、胸固有肌群萎縮，全身消瘦；⑤：雙下肢肌肉萎縮，雙小腿明顯肌肉萎縮；⑥：HE染色，肌纖維大小不一，可見核內移；⑦：MGT：可見大量核內移，核聚集，肌漿塊；⑧：NADH酶染色不均，肌維纖維網紊亂，可見肌漿塊

表1 11例DM1患者基本臨床表現

圖2 A：病例1，男，49歲；A1：大腿近端臀大肌橫軸面示脂肪浸潤呈條索狀分布，脂肪浸潤<10%；A2：股中間肌、右側股外側肌、半膜肌、股二頭肌橫軸面示脂肪浸潤呈斑片狀分布，脂肪浸潤>10%，但小于40%；左側股外側肌、半腱肌脂肪浸潤<10%；A3：脛骨前肌、比目魚肌、腓腸肌、趾長屈肌、趾長伸肌、腓骨長肌橫軸面示脂肪浸潤呈斑片狀分布，脂肪浸潤程度均>70%；B：病例2，男，52歲；B1：大腿近端肌肉均無脂肪浸潤；B2：大腿遠端肌肉均無脂肪浸潤；B3：腓腸肌、左側脛骨后肌脂肪浸潤程度<10%；C：病例6，男，44歲；C1：大腿近端肌肉均無脂肪浸潤；C2：大腿遠端股中間肌脂肪浸潤>70%，股內側肌、股外側肌脂肪浸潤>40%，但<70%，半腱肌、半膜肌、股二頭肌脂肪浸潤<10%；C3：脛骨前肌、比目魚肌、腓腸肌、趾長屈肌、腓骨短肌脂肪浸潤>70%，脛骨后肌、腓骨長肌脂肪浸潤<10%；D：病例7，男，31歲；D1：大腿近端肌肉均無脂肪浸潤；D2：大腿遠端股內側肌、股中間肌脂肪浸潤>70%，股外側肌脂肪浸潤>10%，但小于40%；D3：腓腸肌脂肪浸潤>40%，但<70%；E：病例8，男，32歲；E1：大腿近端肌肉均無脂肪浸潤；E2：左側股中間肌脂肪浸潤<10%，右側股中間肌無脂肪浸潤；E3：腓腸肌脂肪浸潤>40%，但<70%；比目魚肌脂肪浸潤>10%，但<40%；趾長伸肌脂肪浸潤<10%。

3 討 論

DM1是常染色體顯性遺傳病，累及骨骼肌、心臟、內分泌等全身多個系統[2]。最常見的癥狀是肌強直、肌無力及肌萎縮。肌強直特征性表現為患者用力握拳后無法立刻松開或體格檢查叩擊肌肉有肌球出現。肌強直多為動作啟動時或休息后更為明顯，活動后可緩解，稱為“熱身現象”[3]。同時，DM1存在“遺傳早現”現象[4]，即在有家族史的家系中，子代發病時間更早，癥狀更重。本研究中病例1和病例9為父女，女兒較父親發病早，與文獻報道一致。

DM1骨骼肌病理顯示Ⅰ型肌纖維萎縮為主，Ⅱ型肌纖維占優勢，而DM2型恰好相反[5]。本研究中，絕大多數患者骨骼肌活檢病理中可見核內移、核聚集，部分患者可見肌漿塊，以上均為DM1特征性的病理表現，同時伴有少量肌纖維的變性、壞死，這也提示DM1并非以肌肉壞死為主要特征，因此肌酸激酶并不顯著增高，本研究中4/11患者CK正常，7/11增高幅度為186～384 U/L，與文獻報道一致[6]，上述特征可與肌炎、DMD等肌病相鑒別。

通過觀察雙下肢肌肉磁共振，我們發現，DM1患者肌肉受累主要表現為選擇性脂肪浸潤，而炎性水腫少見，這與Duchenne型肌營養不良同一肌肉可見脂肪浸潤及炎性水腫共存的現象不同。既往研究表明，多種肌病存在選擇性脂肪浸潤[7]。LGMD2A患者主要累及大腿后群肌和股薄肌、腓腸肌和比目魚肌內側頭；LGMD2D患者下肢前群肌比后群肌受累更嚴重[8]；LGMD2B、DM2患者大腿肌肉的累及是彌漫性的而非選擇性的[9～11]。Peric等[9]觀察到71%的DM1患者下肢肌肉存在脂肪浸潤，且小腿肌肉更甚。本研究研究同樣觀察到雙下肢遠端肌肉脂肪浸潤程度重于近端，與患者遠端無力重于近端的臨床表現相吻合。到目前為止，選擇性脂肪浸潤的原因尚不清楚。有學者認為使用越頻繁的肌肉受力越多，脂肪浸潤越重。一項研究證實，小腿在行走和維持姿勢穩定時較大腿受力更多，因此小腿受累更重且更早[12，13]。也有學者認為，長度、形狀、涉及關節數量的差異均可導致肌肉受累程度不同[14]；還有一些學者認為，肌肉的選擇性受累與Ⅰ型、Ⅱ型肌纖維分布有關，Ⅰ型肌纖維分布多的肌肉如腓腸肌受累嚴重[3]，此外，股中間肌、比目魚肌、腓骨長肌也是脂肪浸潤較常累及的肌肉[2]。這也與本研究觀察到的結果相一致。同時，本研究也觀察到雖然大多數下肢肌肉均有脂肪浸潤，但股直肌未受累，這種現象被稱為新月形股骨周圍征，該特征可作為與其他類型肌病的重要鑒別點，當然，未來需要觀察更多的病例驗證該結論。

因此，雙下肢MRI是檢測DM1肌肉受累的敏感工具，肌肉MRI可以幫助指導進一步的肌肉活檢、基因檢測，并可成為DM1臨床試驗重要的評估工具[14]。未來我們或許可以運用磁共振評估脂肪浸潤程度，并將其作為一種非侵入性的生物標志物來反映病變的嚴重程度[3]。但由于本研究樣本量較小，對DM1特征性描述缺乏統計學依據，仍需在今后的工作中收集更多的數據比如肌肉-脂肪比、殘余肌肉體積等參數加以分析證實。DM1發病率較低，入組患者數量較少，在后續的研究中，尤其在骨骼肌磁共振方面，應進行以每位患者為基礎的縱向MRI研究，以分析該疾病的進展。