表觀擴(kuò)散系數(shù)鑒別低及中高級(jí)別前列腺癌的應(yīng)用價(jià)值

張?zhí)K波 徐永軍 劉靜芳 夏加寶 張海軍

1江蘇大學(xué)附屬連云港醫(yī)院連云港市第二人民醫(yī)院影像科，連云港 222000；2伊犁哈薩克自治州霍爾果斯市人民醫(yī)院影像科，霍爾果斯 835221

前列腺癌是中老年男性常見(jiàn)的惡性腫瘤，近年來(lái)由于前列腺特異性抗原及多點(diǎn)穿刺活檢的應(yīng)用，前列腺癌的檢出率不斷增高。Gleason評(píng)分是目前最常用的前列腺癌病理分級(jí)系統(tǒng)，同時(shí)也是前列腺癌初治后最有效的預(yù)測(cè)因子。Gleason評(píng)分分級(jí)不同，生存預(yù)后和侵襲性的差異明顯。文獻(xiàn)報(bào)道，不同級(jí)別前列腺癌的生存預(yù)后有著明顯差異，5年生存率可由29%～100%不等［1］。張勝捷等［2］研究認(rèn)為，Gleason評(píng)分7～10分與≤6分者在疾病進(jìn)展速度、病死率方面差異明顯，前者具有更快的進(jìn)展速度和更高的病死率。2018版歐洲泌尿外科前列腺癌指南建議［3］，Gleason評(píng)分≤6分為低危，多進(jìn)行主動(dòng)監(jiān)測(cè)和隨訪觀察，預(yù)后良好；Gleason評(píng)分≥7分為中高危，需要積極進(jìn)行手術(shù)、放化療等，預(yù)后較差。故此，術(shù)前精準(zhǔn)評(píng)估Gleason評(píng)分，對(duì)指導(dǎo)臨床決策有著重要的意義。擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）反映了組織及細(xì)胞內(nèi)微觀水的擴(kuò)散特點(diǎn)，可以作為評(píng)價(jià)腫瘤侵襲性的生物標(biāo)志物，其表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）值能夠?qū)λ肿拥臄U(kuò)散程度定量分析，反映腫瘤組織的病理特點(diǎn)及分化程度，并且與Gleason評(píng)分存在相關(guān)性。由于ADC值會(huì)因掃描條件的不同而改變，目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于ADC值與Gleason評(píng)分相關(guān)性程度仍未有共識(shí)。并且鮮有涉及不同ADC值與前列腺癌Gleason評(píng)分相關(guān)性對(duì)比研究的報(bào)道。因此，本文將嘗試對(duì)3種常用ADC值鑒別前列腺癌病理分級(jí)的價(jià)值進(jìn)行研究，以期獲得最佳的ADC參數(shù)。

資料與方法

1、一般資料

收集2017年3月至2021年6月經(jīng)連云港市第二人民醫(yī)院病理證實(shí)的58例前列腺癌患者的磁共振成像（MRI）檢查資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者術(shù)前均進(jìn)行完善的MRI檢查，檢查序列包括磁共振常規(guī)序列［T1加權(quán)成像（T1WI）、T2WI］、DWI；（2）病理結(jié)果在MRI檢查后2周內(nèi)獲得，并且具備明確的Gleason評(píng)分分級(jí)；（3）患者在MRI檢查前均未接受任何相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者M(jìn)RI檢查不完善或者圖像質(zhì)量不佳無(wú)法測(cè)量ADC值；（2）腫瘤范圍較大導(dǎo)致前列腺外周帶顯示不清；（3）患者檢查前接受相關(guān)治療；（4）臨床病理資料不完善。最終入組患者58例，年齡55～84歲，中位年齡65歲。患者及家屬均知情同意，且簽署知情同意書；本研究經(jīng)連云港市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

2、檢查設(shè)備和方法

均在前列腺穿刺或手術(shù)前進(jìn)行MRI檢查。所有檢查在3.0T MRI機(jī)器上進(jìn)行（德國(guó)SIEMENSsyngo MRI E11）。檢查前囑患者盡量清潔腸道內(nèi)容物，以避免腸腔內(nèi)容物影響圖像質(zhì)量，適量飲水充盈膀胱。取仰臥位，選擇腹部線圈。掃描范圍包括前列腺、精囊腺和盆腔結(jié)構(gòu)。均行軸位、矢狀位、冠狀位高分辨T1WI、T2WI、高b值DWI。掃描參數(shù)：T2WI脂肪抑制序列［重復(fù)時(shí)間（TR）4 000 ms，回波時(shí)間（TE）110 ms，視野（FOV）250 mm，層厚4 mm，層間距1 mm，矩陣224×380］；DWI序列（b值取0，1 500 s/mm2，TR 6 000 ms，TE 76 ms，F(xiàn)OV 290 mm，層厚4 mm，層間距1 mm，矩陣128×128）。

3、圖像處理和數(shù)據(jù)分析

由2名10年以上工作經(jīng)驗(yàn)的腹部MRI診斷副主任醫(yī)師在不知道患者臨床信息和病理結(jié)果的情況下分別對(duì)病灶進(jìn)行獨(dú)立診斷和定位，間隔1 d完成。參照高分辨T1WI、T2WI圖像，在工作站自動(dòng)生成的ADC圖像上手動(dòng)勾畫感興趣區(qū)（region of interest，ROI），測(cè)量不同ADC值。具體方法如下：（1）在ROI最大層面選擇3個(gè)不同位置ROI，并測(cè)量ADC值（避開(kāi)出血、鈣化、出血囊變區(qū)），計(jì)算其平均值，定義為ADCmean；（2）同步驟（1）測(cè)量3個(gè)ROI的ADC最小值并計(jì)算其平均值，定義為ADCmin；（3）同步驟（1）測(cè)量癌灶A(yù)DC值和同側(cè)或?qū)?cè)正常外周帶ADC值，計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)化ADC值，即ADCn=ADC癌灶/ADC外周帶，測(cè)量3次，取其平均值。以上所選ROI若不夠3個(gè)層面，則分別取病灶3個(gè)不同部位測(cè)量其均值。

4、病理學(xué)資料分析

所有患者病理標(biāo)本經(jīng)前列腺癌根治術(shù)或穿刺獲得，由經(jīng)驗(yàn)豐富的病理科醫(yī)生進(jìn)行Gleason評(píng)分。依據(jù)2005年國(guó)際泌尿病理協(xié)會(huì)（International Society of Urological Pathology，ISUP）制定的Gleason評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：6分為低級(jí)別，20例；7～10分為中高級(jí)別，38例。

5、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，依據(jù)病理結(jié)果將前列腺癌患者分為低級(jí)別組（Gleason評(píng)分≤6分）和中高級(jí)別組（Gleason評(píng)分≥7分）。采用K-S檢驗(yàn)不同組別的ADC值是否符合正態(tài)分布。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，采用（±s）表示；采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和秩和檢驗(yàn)分別對(duì)符合正態(tài)分布和非正態(tài)分布的計(jì)量資料進(jìn)行分析，比較3種不同ADC值在2組間的差異，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用MedCalc軟件對(duì)3種不同ADC值鑒別前列腺癌效能的受試者工作特征曲線（ROC）進(jìn)行繪制，獲取曲線下面積（AUC），在最佳診斷閾值下，計(jì)算相應(yīng)的診斷靈敏度、特異度；采用Z檢驗(yàn)比較各AUC之間差異。

結(jié) 果

1、低、中高級(jí)別前列腺癌組間ADCmin、ADCmean、ADCn值

低級(jí)別組3種ADC值均高于中高級(jí)別組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 低、中高級(jí)別前列腺癌患者的3種ADC值比較（×10-3mm2/s，±s）

表1 低、中高級(jí)別前列腺癌患者的3種ADC值比較（×10-3mm2/s，±s）

注：ADCmin為最小表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）值，ADCmean為平均ADC值，ADCn為標(biāo)準(zhǔn)化ADC值

組別低級(jí)別中高級(jí)別t值P值例數(shù)20 38 ADCmin 0.734±0.063 0.646±0.055 5.331 0.014 ADCmean 0.816±0.091 0.698±0.059 6.655 0.017 ADCn 0.631±0.037 0.570±0.023 7.482 0.041

2、ROC分析

3種ADC值鑒別前列腺癌病理分級(jí)的AUC由高到低依次為：ADCn＞ADCmin＞ADCmean；ROC間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見(jiàn)表2、圖1～3。

表2 3種ADC值診斷58例前列腺癌患者病理分級(jí)的效能

圖1 3種不同ADC值預(yù)測(cè)58例前列腺癌患者病理分級(jí)的ROC

討 論

前列腺癌發(fā)病癥狀隱匿，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已是中晚期或存在轉(zhuǎn)移，因此對(duì)高危人群早期診斷并且明確病理分級(jí)，具有重要的意義［4］。Gleason評(píng)分系統(tǒng)是目前最常用的評(píng)價(jià)前列腺癌生物學(xué)特征的標(biāo)準(zhǔn)，主要通過(guò)根治性切除或穿刺活檢確定。穿刺活檢術(shù)屬于有創(chuàng)性檢查，容易引起患者不適并增加穿刺后感染風(fēng)險(xiǎn)。根治性切除更會(huì)讓部分微小及惰性低風(fēng)險(xiǎn)前列腺癌過(guò)度診斷和治療。因而，術(shù)前提供一種無(wú)創(chuàng)、有效的Gleason評(píng)分評(píng)估方法精準(zhǔn)評(píng)價(jià)腫瘤進(jìn)展及其侵襲性，對(duì)指導(dǎo)患者個(gè)體化治療具有積極的臨床意義。

1、DWI在前列腺癌診斷及病理分級(jí)中的應(yīng)用

DWI是目前唯一能夠無(wú)創(chuàng)性反映活體組織水分子擴(kuò)散情況的功能性成像技術(shù)手段，可以通過(guò)測(cè)量ADC值對(duì)腫瘤組織微觀結(jié)構(gòu)變化進(jìn)行量化評(píng)估，從而反映組織或病變性質(zhì)。前列腺癌時(shí)，由于組織細(xì)胞異質(zhì)性，造成細(xì)胞排列緊密，水分子擴(kuò)散受限，在DWI圖像表現(xiàn)為高信號(hào)，其ADC值減低。病理級(jí)別越高，ADC值越低。宋震宇等［5］認(rèn)為，前列腺癌組織的不同分化程度造成了其結(jié)構(gòu)的顯著不同，高級(jí)別癌組織相較于低級(jí)別癌組織細(xì)胞核漿比增大，細(xì)胞外間隙減小，水分子自由擴(kuò)散能力受限，致使ADC值更低。另外，還有國(guó)內(nèi)外研究證實(shí)ADC值在前列腺癌診斷和Gleason評(píng)分分級(jí)中有一定的價(jià)值［6-7］。本研究表明，采用的3種不同ADC值與Gleason評(píng)分間存在負(fù)相關(guān)，與上述文獻(xiàn)結(jié)論類似。

圖2 男，68歲，體檢發(fā)現(xiàn)PSA升高[A為右側(cè)外周帶T2WI低信號(hào)；B為DWI呈不均勻高信號(hào)；C為ADC圖呈低信號(hào)（ADC值為1.06×10-3mm2/s，左側(cè)正常外周帶ADC值為1.71×10-3mm2/s，計(jì)算得ADCn為0.62×10-3mm2/s；＞0.604×10-3mm2/s，預(yù)測(cè)為低級(jí)別前列腺癌）；D為病理結(jié)果前列腺癌（HE ×200），Gleason評(píng)分：3+3=6分]

圖3 男，75歲，PSA升高1個(gè)月余[A為右側(cè)外周帶T2WI低信號(hào)；B為DWI明顯高信號(hào)；C為ADC圖呈低信號(hào)（ADC值為0.72×10-3mm2/s，左側(cè)正常外周帶ADC值為1.67×10-3mm2/s，計(jì)算得ADCn值為0.43×10-3mm2/s；＜0.604×10-3mm2/s，預(yù)測(cè)為高級(jí)別前列腺癌）；D為病理結(jié)果前列腺癌（HE ×200），Gleason評(píng)分：4+4=8分]

2、3種不同ADC值在前列腺癌病理分級(jí)中的應(yīng)用比較

本研究對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)，ADCmin、ADCmean對(duì)鑒別不同級(jí)別前列腺癌均表現(xiàn)出了一定的價(jià)值，并且ADCmin較ADCmean表現(xiàn)出的效能更高，兩者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。然而，由于腫瘤細(xì)胞的復(fù)雜性和異質(zhì)性特點(diǎn)，僅靠ADCmean可能無(wú)法真實(shí)、準(zhǔn)確反映腫瘤細(xì)胞病理分級(jí)信息。筆者分析原因：（1）惡性腫瘤侵襲性生長(zhǎng)活躍，供血血管的生成不能滿足腫瘤的惡性增殖，癌組織內(nèi)極易發(fā)生囊變、壞死等，會(huì)使此區(qū)域的ADC值相對(duì)升高；（2）組織結(jié)構(gòu)、血流灌注以及細(xì)胞膜通透性等均對(duì)ADC值產(chǎn)生影響。因此，單純的采用ADCmean反映前列腺癌的病理分級(jí)顯得并不全面，其價(jià)值尚需更進(jìn)一步的論證。近年來(lái)ADCmin逐漸成為研究腫瘤病理分級(jí)的“熱點(diǎn)區(qū)”［8-9］。ADCmin反映的是劃定ROI內(nèi)水分子擴(kuò)散受限最明顯，增殖最活躍的部分，也只有此部分才是對(duì)腫瘤的生物學(xué)行為最真實(shí)的反映，排除了其他復(fù)雜成分的干擾，相對(duì)于ADCmean受ROI的放置及大小選擇的影響更小、更穩(wěn)定，故可作為有效的影像學(xué)指標(biāo)預(yù)測(cè)腫瘤的惡性程度，反映腫瘤的增殖和侵襲性。已有研究將ADCmin應(yīng)用于子宮內(nèi)膜癌、食管癌及腦膜瘤的病理分級(jí)，也大都發(fā)現(xiàn)ADCmin相對(duì)更有優(yōu)勢(shì)，這也從側(cè)面對(duì)本研究提供了佐證［10-12］。

前列腺的ADC值存在很大的可變性，不僅受MRI設(shè)備、場(chǎng)強(qiáng)、b值選擇以及年齡和種族的影響［13］，前列腺炎、前列腺增生等疾病狀態(tài)的生理變化也使其產(chǎn)生偏差，前列腺不同病理類型間的ADC值亦存在實(shí)質(zhì)性的重疊。諸如以上因素，讓ADC值的臨床應(yīng)用受到了限制，無(wú)法橫向?qū)Ρ雀餮芯块g的差異，ADC值對(duì)前列腺癌的應(yīng)用也尚未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。因此，引入一個(gè)相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化的值來(lái)平衡絕對(duì)ADC值的變異性顯得尤為重要。近年來(lái)，ADCn值的概念被提出，即ADCn=ADC病灶/ADC外周帶，以期可以彌補(bǔ)不足。多數(shù)學(xué)者選用正常外周帶作為參考組織［14-15］，理論上可以部分消除個(gè)體間的差異，本研究也予以采用。國(guó)外已有研究報(bào)道，ADCn在預(yù)測(cè)腫瘤特征方面表現(xiàn)出了更加標(biāo)準(zhǔn)化，并可以在不同的研究中心和磁共振設(shè)備之間進(jìn)行更可靠的對(duì)比［16-18］。ADCn應(yīng)用于腫瘤的診斷、分級(jí)及療效評(píng)估，得到了學(xué)者們的肯定與認(rèn)可［11，19-20］，效能較顯著。

本研究觀察到，中高級(jí)別組的ADCn明顯低于低級(jí)別組。在取最佳截?cái)嘀?.604×10-3mm2/s時(shí)，ADCn預(yù)測(cè)中高級(jí)別前列腺癌的AUC值達(dá)到了0.919，顯著高于ADCmin、ADCmean。這也與Jyoti等［21］研究結(jié)果基本一致。筆者分析認(rèn)為，本研究選用的ADCn是前列腺癌病灶最大層面與同側(cè)或?qū)?cè)正常前列腺外周帶組織ADC值的比值，量化了病變組織與正常組織間擴(kuò)散程度的差異，降低不同級(jí)別前列腺癌ADC值的重疊程度，更真實(shí)的反映了前列腺癌組織細(xì)胞的擴(kuò)散受限程度，因此相對(duì)于ADCmin、ADCmean會(huì)更加準(zhǔn)確，表現(xiàn)出的診斷效能亦更高。在本研究結(jié)果中，ADCn的靈敏度略低于ADCmin，分析原因可能為：（1）納入的低級(jí)別組病例數(shù)相對(duì)較少，造成了低、中高級(jí)別樣本量分布不均；（2）前列腺癌多發(fā)生于中老年患者，多合并前列腺增生，正常外周帶受壓變薄，測(cè)量時(shí)劃定正常外周帶的ROI不易把握，造成了ADCn預(yù)測(cè)病理結(jié)果的靈敏度降低。但是，仍表現(xiàn)出了較高的效能，約登指數(shù)明顯增高。

綜上所述，筆者認(rèn)為選取病灶組織與正常外周帶ADC值比值的測(cè)量方法來(lái)預(yù)測(cè)前列腺癌病理分級(jí)，更符合疾病本身的組織特性，可操作性強(qiáng)，能夠提高參數(shù)間的可比性，對(duì)無(wú)創(chuàng)性預(yù)測(cè)前列腺癌的生物學(xué)行為、選擇臨床治療方案和預(yù)后判斷提供了很好的影像量化依據(jù)，值得推廣使用。

3、本研究同樣存在不足之處

（1）低級(jí)別前列腺癌的入組樣本量相對(duì)較少，或?qū)⒋嬖谶x擇偏倚；后期還有待增加樣本研究，進(jìn)一步檢驗(yàn)論證。（2）本研究中一部分Gleason評(píng)分結(jié)果是通過(guò)穿刺活檢證實(shí)，存在腫瘤組織病理分級(jí)最高未取樣而降低了侵襲性評(píng)估的可能。但是，此法在臨床應(yīng)用最廣泛，可減少部分患者免于根治性切除。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突