雷珠單抗聯合光凝治療視網膜中央靜脈阻塞繼發黃斑水腫的療效

儲海，馬凱，鄭純

(中國人民解放軍聯勤保障部隊第901醫院眼科，安徽 合肥 230001)

視網膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)是眼科常見的視網膜血管病變，受缺氧缺血環境的影響，視網膜黃斑區會積聚大量的液體，產生水腫癥狀(黃斑水腫)，導致患者視力下降[1]。據統計，全球每年有300萬人罹患CRVO黃斑水腫，且好發于>40歲的人群，給中老人視力及生活帶來嚴重影響[2]。既往臨床主要采用激光光凝術治療CRVO黃斑水腫，但視力改善效果不明顯[3]。近年研究[4]發現，CRVO黃斑水腫的病理變化與血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的異常表達、微血管結構變化、炎癥反應密切相關，由此開啟抗VEGF治療的新模式。雷珠單抗注射液是目前最具代表性的抗VEGF藥物，經證實能夠改善黃斑水腫及視力狀況，但療效慢，甚至需要多次追加注射次數才能達到較好的效果[5]。本研究將雷珠單抗與激光光凝術聯合用于治療CRVO黃斑水腫，旨在探討其療效及可能的作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年3月至2021年3月中國人民解放軍聯勤保障部隊第901醫院收治的106例CRVO繼發黃斑水腫患者為研究對象，按照治療方案不同對照組和觀察組，每組各53例。對照組中，男性30例，女性23例；年齡29～75歲，平均(45.28±6.77)歲；病程5～30 d，平均(14.23±4.50)d；左眼22例，右眼31例。觀察組中，男性29例，女性24例；年齡32～77歲，平均(46.03±6.84)歲；病程3～30 d，平均(14.05±4.61)d；左眼25例，右眼27例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。納入標準：(1)年齡≥18歲；(2)經臨床診斷為CRVO繼發黃斑水腫，且均為單眼；(3)最佳矯正視力(est corrected visual acuity，BCVA)<0.6，黃斑中心凹厚度(entral macular thickness，CMT)>300um；(4)知情同意。排除標準：(1)合并有其他影響視力的眼部疾病者，如青光眼、糖尿病視網膜病變、視神經病變等；(2)伴有白內障、玻璃體積血等影響眼底檢查者；(3)既往有眼部手術史或玻璃腔內注射史、抗VEGF治療史或光凝治療史者。

1.2 方法

對照組僅采用激光光凝術(格柵狀光凝)治療：治療前30 min和5 min，分別采用復方托吡卡胺滴眼液、鹽酸鹽酸丙美卡因滴眼液滴對術眼進行擴瞳、麻醉，患者按指示端坐于激光光凝治療儀前，然后設置相應參數：波長532 nm，輸出功率100～150 mW，曝光時間 0.1 ms，光斑直徑為100～200 μM，光斑間隔1個光斑直徑，范圍黃斑中心500 μM以外區域。觀察組采用雷珠單抗注射液(novartis pharma schweiz AG，商品名：諾適得)+激光光凝術治療：先進行雷珠單抗玻璃體腔注射，7 d后再行激光光凝術。玻璃體腔注射具體過程如下：從術前3 d開始，每天采用左氧氟沙星滴眼液滴注患眼，4次/d；手術當天，患者取仰臥位于手術床，將鹽酸丙美卡因滴眼液滴滴注于患眼進行麻醉， 1次/5 min，共3次。觀察到麻醉起效后，使用開瞼器撐開眼瞼，分別使用聚維酮、生理鹽水沖洗結膜囊；之后，常規消毒鋪巾，將裝有0.5 mg雷珠單抗的注射器沿患眼角膜緣后3.5～4.0 mm部位垂直進針，緩慢將藥液注入玻璃體腔內，迅速拔出針頭并用無菌棉簽按壓1 min，檢查無誤后用無菌紗布包扎術眼。術后1周，每天給予左氧氟沙星滴眼液預防感染。7 d后行激光光凝術，治療過程同對照組，術后1個月，根據患者恢復情況繼續給予1～3次的雷珠單抗治療。療程均為3個月。

1.3 觀察指標

(1)BCVA、CMT：治療前、治療后3個月進行檢查，其中BCVA采用國際標準視力量表測量，取最小分辨角對數(LogMAR)進行統計；CMT采用光相干斷層掃描(OCT)儀進行測量；(2)黃斑區微血管參數：治療前、治療后3個月采用OCT儀測量患者患眼黃斑區淺層毛細血管層密度(superficial capillary plexuses，SCP)、深層毛細血管層密度(deep capillary plexuses，DCP)、黃斑中心凹無血管區(foveal avascular area，FAZ)面積；(3)炎癥因子水平：收集患者治療前、治療后3個月的玻璃體液，采用酶聯免疫吸附法檢測腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)、可溶性細胞間黏附分子-1(soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1)的表達水平；(4)治療期間并發癥發生情況：包括眼壓升高、結膜出血等。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者BCVA及CMT比較

治療前，兩組患者BCVA(LogMAR)、CMT比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后3個月，兩組患者BCVA(LogMAR)、CMT均降低(P<0.05)，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者BCVA及CMT比較

2.2 兩組患者黃斑區微血管參數比較

治療前，兩組患者SCP、DCP、FAZ比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后3個月，兩組患者SCP、DCP均升高(P<0.05)，且觀察組高于對照組(P<0.05)；FAZ均降低(P<0.05)，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者黃斑區微血管參數比較

2.3 兩組患者炎癥因子水平比較

治療前，兩組患者TNF-α、IL-6、sICAM-1水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后3個月，兩組患者TNF-α、IL-6、sICAM-1水平均降低(P<0.05)，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者炎癥因子水平比較

2.4 兩組患者治療期間并發癥情況比較

治療期間，觀察組患者發生眼壓升高1例，結膜出血3例，并發癥發生率7.55%；對照組患者發生眼壓升高2例，結膜出血4例，并發癥發生率11.32%。兩組患者并發癥發生率比較，差異無統計學意義(χ2=0.442，P=0.506)。

3 討論

黃斑水腫是CRVO的常見并發癥，也是導致患者視力下降的主要原因。相關研究[6]表明，CRVO會使患者血-視網膜屏障功能遭到破壞，毛細血管內壓力增高，液體向血管外滲漏，如果液體積聚在黃斑區，則導致黃斑區水腫。如果視網膜黃斑區液體長期無法消退，則會進一步改變色素上皮細胞功能，最終造成視力下降。由此可見，改善CRVO患者視力的首要措施是消除黃斑水腫。

激光光凝術是臨床治療視網膜黃斑水腫的主要手段，可利用高溫暫時封閉發生滲漏的毛細血管，減少黃斑區液體積聚；同時，還可抑制VEGF的產生，損傷新生血管，促進黃斑區液體消退[7]。但遺憾的是，雖然黃斑水腫得以消退，但視覺增益效果不明顯；另外，激光還會導致視力發生不可逆的損傷。這些弊端促使臨床不斷探索新的治療方案。經研究[8]發現，VEGF在CRVO黃斑水腫的發生發展中起著關鍵作用，降低玻璃體液中VEGF濃度可阻斷血管滲漏，減輕黃斑水腫癥狀。雷珠單抗注射液是美國食品藥品監督管理局首個批準用于眼科的抗VEGF藥物，具有分子量小、穿透性強的優點，但需要多次注射，治療費用高，尚未在臨床普及。

本研究結果顯示，治療后3個月，觀察組患者BCVA(LogMAR)、CMT低于對照組(P<0.05)，與曾令輝等[9]的研究結果一致，提示雷珠單抗聯合光凝治療CRVO黃斑水腫療效更好，可進一步減輕黃斑水腫，提高患者視力。激光光凝術主要通過物理性封閉血管來減輕水腫癥狀，對VEGF的影響相對較小，而雷珠單抗可顯著降低玻璃體液中VEGF水平，因而能通過抑制血管新生減少黃斑水腫，二者聯合可產生協同作用，通過不同機制減少黃斑區液體積聚。

近年研究[10]顯示，在缺氧狀態下，視網膜靜脈直徑會發生擴張、扭曲，故CRVO黃斑水腫會導致黃斑區微血管結構發生改變。黃斑區僅由視錐細胞、視網膜色素上皮細胞構成，一旦視網膜血管發生缺氧缺血，就會導致血流密度降低，FAZ增加。本研究結果顯示，治療后3個月，觀察組患者SCP、DCP高于對照組(P<0.05)，FAZ低于對照組(P<0.05)，與目前部分研究[11-12]趨勢相同，提示雷珠單抗與激光光凝術聯合可增強患者黃斑區血流灌注，增加血液流動，促進視力恢復。抗VEGF藥物可使黃斑病變患者的視網膜血流密度呈現先降低后增高的變化，機制可能與抗VEGF抑制了血管舒張因子一氧化氮(NO)的生成有關。NO的主要作用為舒張血管、增加血管通透性，而VEGF能夠提高一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)的活性，抗VEGF藥物可通過中和VEGF來降低NOS活性，阻礙NO生成。雷珠單抗與激光光凝術均有中和VEGF的作用，因此二者聯合可通過增加視網膜血流密度、維持FAZ結構來延緩黃斑區缺血，促進視力恢復。目前，CRVO繼發黃斑水腫的發病機制雖未完全明確，但已證實與長期的炎癥反應有關[13]。其中TNF-α、IL-6在該途徑中發揮重要作用，一方面TNF-α、IL-6本身具有促炎作用，可加重機體炎癥反應；另一方面還具有促進VEGF表達、誘導血管新生的作用，可使血管通透性增加，導致疾病進展[14]。ICAM-1作為黏附分子，不僅能夠促進細胞間黏附，還參與了炎癥反應。既往研究[15]表明，VEGF、TNF-α、IL-6等細胞因子可促進ICAM-1的表達，使其聚集于血管內皮，從而誘發血管新生。本研究中，治療后3個月，觀察組患者玻璃體液中TNF-α、IL-6、sICAM-1水平低于對照組(P<0.05)，提示雷珠單抗聯合激光光凝術可通過抑制炎癥反應，改善患者視力。既往研究[16]也提示，抑制血管新生可以減輕視網膜病變患者炎癥反應，雷珠單抗注射液主要作用是通過拮抗VEGF來減少血管新生。進一步分析兩組安全性發現，兩組患者治療期間并發癥發生率差異無統計學意義(P>0.05)，說明雷珠單抗與激光光凝術聯合治療CRVO繼發黃斑水腫具有較高的安全性。

綜上所述，雷珠單抗聯合光凝治療CRVO繼發黃斑水腫的效果更好，機制可能與改善黃斑區微血管結構，減輕炎癥反應有關。本研究仍有不足之處在于樣本量少、觀察時間短、未進行長期隨訪等，結果還需要多中心、大樣本量、長期的研究進一步驗證。