黃芪四君子湯聯合二甲雙胍對妊娠糖尿病患者血清炎癥介質的影響

余志衡 劉晃 譚曉明 陳麗芳 張白杜 葉密玲 肖燕青 龍燕

摘要 目的：探討黃芪四君子湯聯合鹽酸二甲雙胍對妊娠糖尿病（GDM）患者血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、脂聯素及母嬰結局的影響。方法：選取2019年1月至2019年12月廣州市婦女兒童醫療中心收治的GDM患者120例作為研究對象，按照數字隨機法分為對照組和觀察組，每組60例。對照組給予鹽酸二甲雙胍治療，觀察組在對照組基礎上給予黃芪四君子湯。統計2組患者臨床療效、中醫證候積分以及母嬰結局;檢測TNF-α、IL-6、C反應蛋白（CRP）、空腹胰島素（FINS）水平，并計算胰島素抵抗指數（HOMA-IR）。結果：觀察組臨床治療總有效率、脂聯素水平均高于對照組（P<0.05）;與治療前比較，治療后2組患者TNF-α、CRP、IL-6、FINS和HOMA-IR指標顯著降低，脂聯素水平升高（P<0.05）;治療后，觀察組TNF-α、CRP、IL-6、FINS和HOMA-IR指標顯著低于對照組（P<0.05）;觀察組母嬰不良結局發生率均低于對照組（P<0.05）。結論：黃芪四君子湯聯合鹽酸二甲雙胍可提高臨床治療效果，降低機體炎癥反應，提高脂聯素水平，減輕胰島素抵抗，對改善母嬰結局有積極作用。

關鍵詞 黃芪四君子湯;鹽酸二甲雙胍;妊娠期糖尿病;母嬰結局;脂聯素;腫瘤壞死因子-α;白細胞介素-6;妊娠

Effects of Huangqi Sijunzi Decoction combined with Metformin Hydrochloride on Serum TNF-α，IL-6，Adiponectin and Maternal and Infant Outcomes in Pregnant Women with Gestational Diabetes Mellitus

YU Zhiheng1，LIU Huang2，TAN Xiaoming1，CHEN Lifang1，ZHANG Baidu1，YE Miling1，XIAO Yanqing1，LONG Yan1

（1 Inspection Department of Guangzhou Women and Children Medical Center，Guangzhou 510180，China; 2 Andriatrics Department of Guangdong Reproductive hospital，Guangzhou 510600，China）

Abstract Objective：To investigate the effects of Huangqi Sijunzi Decoction combined with metformin hydrochloride on serum TNF-α，IL-6，adiponectin and maternal and infant outcomes in pregnant women with gestational diabetes mellitus.Methods：A total of 120 GDM patients admitted to Guangzhou Women and Children′s Medical Center from January 2019 to December 2019 were selected as the study subjects，and all patients were randomly divided into 2 groups according to the numerical method.The control group（60 cases） was treated with metformin hydrochloride，and the observation group（60 cases） was additionally treated with Astragalus Sijunzi Decoction.Clinical efficacy，TCM syndrome score and maternal and infant outcomes of 2 groups were counted.The levels of tumor necrosis factor（TNF-α），interleukin-6（IL-6），C-reactive protein（CRP） and fasting insulin（FINS） were measured，and the insulin resistance index（HOMA-IR） was calculated.Results：The total effective rate and adiponectin level of the observation group were higher than those of the control group（P<0.05）.After treatment，the indexes of TNF-α，CRP，IL-6，FINS and HOMA-IR in the observation group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.The incidences of adverse outcomes were lower than those in the control group（P<0.05）.Conclusion：Huangqi Sijunzi Decoction combined with metformin hydrochloride can improve the clinical treatment effect，reduce inflammation，increase adiponectin level，reduce insulin resistance，and improve the outcome of maternal and infant.

Keywords Huangqin Sijunzi Decoction; Metformin hydrochloride; Gestational diabetes mellitus; Maternal and infant outcomes; Adiponectin.Tumor necrosis factor-α; Interleukin-6; Pregnancy

中圖分類號：R289.5;R714.25文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.02.016

妊娠糖尿病（Gestational Diabetes Mellitus，GDM）是指妊娠期間不同程度的糖代謝異常，血糖水平未達到顯性糖尿病水平，占妊娠高血糖的80%～90%[1]。GDM在全球的發病率為14%[2]，一項薈萃分析報告稱，亞洲GDM的總體患病率為11.5%[3]。GDM是一個日益嚴重的全球性公共健康問題，對母親和后代都有短期和長期的后遺癥。目前對于GDM治療多在飲食和運動的基礎上加以藥物干預，二甲雙胍是一種胰島素增敏劑，已逐漸在臨床中應用[4]。相關研究表明中醫藥可有效干預糖尿病前期[3]，而對于GDM患者，中醫可從不同靶點和方向調整患者神疲、氣短、乏力、腰膝酸軟、夜尿多等癥狀，因此本研究對GDM患者應用二甲雙胍治療的基礎上聯合黃芪四君子湯，探討其對GDM患者血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、脂聯素及母嬰結局的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2019年12月廣州市婦女兒童醫療中心收治的GDM患者120例作為研究對象，按照數字隨機法分為對照組和觀察組，每組60例。對照組年齡21～37歲，平均年齡（28.37±3.31）歲;平均懷孕（25.17±1.17）周，初產婦34例，經產婦26例;體質量指數（25.32±2.13）kg/m2。觀察組年齡21～36歲，平均年齡（38.21±3.22）歲;平均懷孕（25.09±1.12）周;初產婦36例，經產婦24例;體質量指數（25.51±2.33）kg/m2。2組患者一般資料方面比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準 符合GDM臨床診斷標準[6]，異常數目≥1即確診：1）5.1 mmol/L≤空腹血糖（FBG）≤6.9 mmol/L;2）口服75 g葡萄糖耐量試驗后檢測1 h血糖≥10 mmol/L;3）2 h血糖≥8.5 mmol/L。

1.3 納入標準 1）所有患者均符合GDM西醫診斷標準和中醫診斷標準中關于消渴的診斷標準[7];2）GDM患者在飲食和運動干預后仍未達標;3）單胎妊娠;4）所有患者均對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 1）妊娠前已被確診為糖尿病者;2）合并心臟、肝、腎等重要器官功能障礙患者;3）精神異常無法獨立配合治療的患者;4）未接受正規孕檢和產檢或臨床相關資料不全患者;5）未簽署知情同意書的患者。

1.5 脫落與剔除標準 1）臨床相關資料不全的患者;2）中途出院或未完成本研究治療的患者。

1.6 治療方法 2組患者均給予鹽酸二甲雙胍緩釋片（江蘇德源藥業，國藥準字H20080252）口服治療，0.5 g/次，2次/d;觀察組在此基礎上聯合黃芪四君子湯，方藥組成：黃芪20 g、茯苓10 g、女貞子10 g、白術10 g、生地黃10 g、太子參5 g、黃連5 g、石斛15 g。統一由本院煎藥室煎煮，每劑藥煎煮200 mL，采用真空、無菌包裝分裝2袋，100 mL/袋，囑患者于早晚隔水加熱溫服，1袋/次。2組患者均由本院營養師根據患者個體差異制定科學合理的飲食和運動方案。2組患者均治療2個月后觀察療效，出現分娩情況停止用藥。

1.7 觀察指標 1）臨床療效;2）治療前后血清炎癥介質檢測：采用ELISA法檢測腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6），采用免疫比濁法檢測C反應蛋白（CRP）;3）治療前后2組患者脂聯素水平以及胰島素抵抗功能指標：采用ELISA法檢測空腹胰島素（FINS）以及脂聯素水平（試劑盒均購自上海美軒生物科技有限公司），并計算胰島素抵抗指數（HOMA-IR）;4）統計2組治療前后中醫證候積分[8]：分別從患者神疲、氣短、乏力、消瘦、腰膝酸困、夜尿頻多（癥狀評分均按照正常、輕度、中度、重度分別為0/2/4/6分），脈細沉、舌苔淡薄（正常、輕度、重度分別為0/1/2分）等癥狀評分，輕度：≤13分;中度：≥14分≤20分;重度：≥21分≤36分;分值與癥狀嚴重程度成正比;5）隨訪一年，統計2組患者母嬰結局。

1.8 療效判定標準 1）臨床顯效[9]：空腹血糖（FBG）和餐后2 h血糖（2 hPBG）下降≥40%，中醫證候積分下降幅度≥70%;有效：20%≤FBG和2 hPBG下降<40%，30%≤中醫證候積分下降<70%;無效：FBG和2 hPBG下降<20%，中醫證候積分下降<30%。

1.9 統計學方法 采用SPSS 26.0統計軟件進行數據分析;其中計數資料以百分率表示，采用χ2檢驗，計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者臨床治療效果比較 觀察組總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者治療前后相關炎癥介質水平比較?? 治療前，2組患者TNF-α、CRP、IL-6水平比較，差異均無統計學意義（均P>0.05）;治療后，2組患者TNF-α、CRP、IL-6水平顯著降低，與治療前比較，差異均有統計學意義（P<0.05）;治療后，觀察組TNF-α、CRP、IL-6水平顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 2組患者治療前后脂聯素和胰島素抵抗功能相關指標比較 治療前，2組患者脂聯素水平、FINS、HOMA-IR指標比較，差異均無統計學意義（均P>0.05）;治療后，2組患者FINS和HOMA-IR水平顯著降低，與治療前比較，差異均有統計學意義（均P<0.05），脂聯素水平均升高，與治療前比較，差異均有統計學意義（均P<0.05）;治療后，觀察組FINS和HOMA-IR水平顯著低于對照組，脂聯素水平高于對照組，差異均有統計學意義（均P<0.05）。見表3。

2.4 2組患者中醫證候積分比較 治療前，2組中醫證候積分比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療后，觀察組中醫證候積分顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

2.5 2組患者妊娠結局比較 觀察組患者總并發癥發生率低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表5。

2.6 2組新生兒結局比較 觀察組新生兒不良結局發生率低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表6。

3 討論

GDM主要發病機制暫不明確，可能與葡萄糖需要量增加、胰島素抵抗和分泌相對不足有關[10]。與健康孕婦比較，GDM孕婦更容易出現母嬰并發癥，分娩后更容易出現2型糖尿病、心血管疾病、血脂異常和代謝紊亂。與體質量正常的孕婦比較，超重或肥胖婦女在懷孕期間往往有糖耐量不平衡和更高的胰島素抵抗。因此，超重或肥胖孕婦患GDM的風險是正常體質量孕婦的2.14～3.56倍[11]。適當控制血糖是預防高胰島素血癥的主要手段，胰島素作為GDM的常規治療藥物是有效和安全的，二甲雙胍是一種雙胍類藥物，可增加肌肉細胞中胰島素刺激的葡萄糖攝取，并抑制肝細胞中糖異生和脂肪酸氧化[12]。但相關研究指出，二甲雙胍使用者的早產和子癇前期發生率可能更高[13]。中醫在治療GDM患者主要以治療消渴為主，且對機體不良反應小。目前對于黃芪四君子湯聯合鹽酸二甲雙胍治療GDM的療效及母嬰結局已有相關研究，但鮮少報道其對于TNF-α、IL-6等炎癥介質指標的影響。

中醫認為GDM主要因燥熱內生，研究表明黃芪-黃連可有效調節T2DM的糖脂代謝紊亂[14]，本研究采用的黃芪四君子湯方中黃芪補氣固表、行滯通痹、生津養血[15-16]，石斛滋陰清熱，生地黃清熱涼血、滋陰生津[17]，女貞子可清虛熱，茯苓利水健脾，太子參、黃連清熱燥濕瀉火[18]，白術補氣健脾[19]，有安胎之功效。諸藥合用在補氣養陰的基礎上亦有清熱燥濕之功效，契合GDM患者病機。有研究指出生地黃可發揮抗炎效應以緩解糖尿病小鼠癥狀[20]。本研究中觀察組臨床療效優于對照組，且治療后中醫證候積分低于對照組，表明在二甲雙胍的基礎上聯合黃芪四君子湯可提高臨床治療效果，有效改善GDM患者癥狀，與趙曄等[21]的研究結果一致。炎癥介質水平對GDM發展有重要影響[22]，而脂聯素可增強肝臟細胞中胰島素介導活動，降低肝葡萄糖的產生[23]，GDM患者主要病理基礎是胰島素抵抗。本研究發現，治療后觀察組炎癥介質指標和胰島素抵抗功能顯著低于對照組，脂聯素水平高于對照組，表明黃芪四君子湯可有效改善GDM患者機體炎癥反應，提高脂聯素水平，減輕胰島素抵抗。這可能是由于黃芪可抑制多種炎癥反應，太子參可抑制TNF-α表達，并增加脂聯素濃度有關，與黃惠紅等[24]的研究大致相同。

妊娠期間，糖尿病會影響胎兒的生長發育。在妊娠早期，GDM還會導致先天性缺陷以及增加患糖尿病的風險。在妊娠中期和晚期，GDM甚至會導致營養過剩和增長。出生體質量高的大嬰兒可增加分娩疼痛和困難風險，此外，出生體質量增加會導致分娩延遲，并增加新生兒窒息的風險。本研究結果顯示觀察組母嬰并發癥顯著低于對照組，表明黃芪四君子湯聯合二甲雙胍對母嬰結局有積極作用，佟奕霖等[25]、湯栩文和秦慶新[16]的研究也指出在西藥治療的基礎上聯合黃芪四君子湯可降低妊娠不良結局發生率。

綜上所述，黃芪四君子湯聯合鹽酸二甲雙胍可提高臨床治療效果，降低機體炎癥反應，提高脂聯素水平，減輕胰島素抵抗，對改善母嬰結局有積極作用。

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（2021-11-25收稿 本文編輯：楊覺雄）