慢性阻塞性肺疾病Th1/Th2、Th17/Treg失衡與陰陽失衡的關系

王培屹 漆其良 張詩曉 張曉虹 王鵬

摘要 中醫學認為陰平陽秘是機體處于“穩態”的條件，而陰陽失衡則會使機體處于“病態”。現代醫學認為免疫自穩、免疫平衡與機體的“自穩態”有著密切關系，若免疫功能出現失衡則相關疾病就會發生。慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）簡稱慢阻肺，與免疫失衡有著密切關系，Th1/Th2失衡及Th17/Treg失衡就是其中重要的2組免疫失衡。慢阻肺陰陽失衡與慢阻肺Th1/Th2、Th17/Treg失衡相關，慢阻肺陰陽失衡可能會導致機體Th1/Th2、Th17/Treg失衡，進而加快疾病進展;反之，慢阻肺陰陽失衡狀態可能是由慢阻肺Th1/Th2、Th17/Treg失衡所致。本研究通過論述慢阻肺Th1/Th2及Th17/Treg失衡的相關中西醫研究進展，探究慢阻肺免疫失衡與陰陽失衡之間的關系，從新角度探討中西醫結合辨證論治慢阻肺。

關鍵詞 陰陽失衡;慢阻肺;免疫失衡;Th1/Th2;Th17/Treg

Exploration of the Relationship between the Imbalance of Th1/Th2，Th17/Treg and the Imbalance of Yin and Yang in Chronic Obstructive Pulmonary Disease

WANG Peiyi1，QI Qiliang2，ZHANG Shixiao1，ZHANG Xiaohong1，WANG Peng1

（1 First Clinical Medical College，Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou 510000，China; 2 Hunan Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine，Zhuzhou 412000，China）

Abstract In traditional Chinese medicine，the balance of yin and yang is the condition for the body to be in a “steady state”，while the imbalance of yin and yang will make the body in a “pathological state”.Modern medical research believes that immune homeostasis and immune balance are closely related to the body′s “homeostasis”.If the immune function is out of balance，the related diseases will occur.Chronic obstructive pulmonary disease is related to immune imbalance，among which Th1/Th2 imbalance and Th17/Treg imbalance are 2 important groups.The imbalance of yin and yang could lead to the imbalance of Th1/Th2 and Th17/Treg in COPD，and then accelerates the disease progression.On the contrary，the imbalance of Yin and Yang in COPD may be caused by the imbalance of Th1/Th2 and Th17/Treg.The author will discuss the research progress of traditional Chinese and Western medicine of Th1/Th2 and Th17/Treg imbalance in COPD，analyze the relationship between Th1/Th2 and Th17/Treg imbalance in COPD and the imbalance of yin and yang，and explore the treatment of COPD by combining traditional Chinese and Western medicine from a new perspective.

Keywords Imbalance of yin and yang; Chronic obstructive pulmonary diseases; Immune imbalance; Th1/Th2; Th17/Treg

中圖分類號：R259文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.02.023

《素問·生氣通天論》有云：“陰平陽秘，精神乃治;陰陽離決，精氣乃絕。”指出了陰平陽秘狀態下機體生命活動正常有序進行，而陰陽離決則機體生命活動紊亂失常。《素問·陰陽應象大論》有云：“陰盛則陽病，陽盛則陰病。”指出陰陽的盛衰可導致相應疾病的發生。可見，中醫學認為，陰平陽秘時，機體處于穩態，生命活動正常進行;反之，陰陽失衡時，機體則處于病態，有時甚至會危及生命。現代醫學將人體分為九大系統，九大系統正常運作使機體處于自穩態;反之，九大系統出現功能紊亂時，機體則處于病態。中醫的陰平陽秘與現代醫學的自穩態有異曲同工之妙。林宇春等[1]就曾將中醫與西醫的穩態機制進行聯系，指出人和動物均受機體內各種調節機制控制，進而使機體維持一種動態平衡狀態，西醫稱之為“自穩態”，中醫稱之為“陰平陽秘”。免疫器官、免疫細胞及免疫活性物質等共同構成了九大系統之一的免疫系統，參與維持機體的“穩態”，其中Th1/Th2、Th17/Treg平衡是免疫系統中重要的2組平衡，倘若這2組平衡發生紊亂，機體的穩態會被破壞，從而誘發相關疾病（如：慢阻肺、支氣管哮喘、過敏性鼻炎等疾病）。研究表明，慢阻肺Th1/Th2、Th17/Treg失衡與陰陽失衡之間存在一定的內在聯系。筆者將通過論述慢阻肺Th1/Th2、Th17/Treg失衡與陰陽失衡的中西醫研究進展，進而探析其與陰陽失衡之間的關系，從新角度探討中西醫結合治療慢阻肺。

1 慢阻肺與Th1/Th2、Th17/Treg失衡

1.1 Th1/Th2失衡與慢阻肺 T淋巴細胞由骨髓淋巴樣干細胞分化而成，在胸腺內發育成熟后轉移到外周淋巴組織，參與機體的固有免疫及適應性免疫應答等環節。T淋巴細胞可按表面CD分子的不同分為CD4+T細胞及CD8+T細胞。CD8+T細胞通過直接殺傷作用，主要對機體的異質性細胞進行清除;CD4+T淋巴細胞則可進一步分化成Th1細胞及Th2細胞，并在免疫應答中起到關鍵作用[2-3]。Th1細胞主要分泌γ干擾素（Interferon-γ，IFN-γ）等細胞因子，表達CXC趨化因子受體3和CXC趨化因子受體5（能與CXC趨化因子9～11、CXC趨化因子3～5特異性結合），介導或參與細胞免疫及局部炎癥反應等免疫應答過程[4]。Th2細胞主要分泌IL-4等細胞因子，表達CXC趨化因子受體4（能與CXC趨化因子12結合），介導機體的體液免疫，并與超敏反應的發生密切相關[5-6]。機體處于“穩態”時，Th1與Th2相互調節，并處于動態平衡之中。當IL-4表達增高、IFN-γ表達降低時，Th0細胞以分化為Th2細胞為主，而且由于Th2優勢，Th2分泌較多的IL-4，Th0細胞向Th1細胞分化的過程會受到IL-4的抑制;當IL-4表達降低、IFN-γ表達增高，Th0細胞分化以Th1細胞為主，而且因為Th1優勢，Th1分泌較多的IFN-γ，Th0細胞向Th2細胞分化的過程會受到IFN-γ的抑制[7]。此外，轉錄因子T-bet（T-box expressed in Tcells）是Th1特異性轉錄因子，GATA結合蛋白3（GATA binding protein 3，GATA3）則是Th2特異性轉錄因子，這2種基因及編碼蛋白參與調節Th0細胞分化為Th1、Th2細胞。這就是Th1/Th2漂移學說，亦可稱之為Th1/Th2失衡，而慢阻肺的發生及發展與Th1/Th2失衡密切相關。

有研究表明，Th1/Th2失衡存在于COPD患者體內。劉穎等[8]研究表明，COPD小鼠的血清IFN-γ水平增高，但IL-4水平降低，證明了Th1/Th2失衡現象存在于COPD模型小鼠體內，并且這種失衡以Th1細胞優勢為主。王成陽等[9]研究發現，COPD大鼠的體內IFN-γ水平升高，IL-4水平降低，故推斷Th1介導的免疫偏移存在于COPD大鼠體內。相關研究表明，蛋白酶/抗蛋白酶系統的失衡，與Th1分泌的IFN-γ的過度表達相關，因為IFN-γ可誘導體內基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）和基質金屬蛋白酶-12（MMP-12）的產生和釋放，而大量的MMP聚積可導致肺實質內細胞外基質成分的降解，進而引起肺組織細胞的破壞，從而促進肺部炎癥及肺氣腫[10-11]。此外，有研究發現，發生呼吸衰竭的COPD患者體內的Th1/Th2平衡存在著Th2優勢;當呼吸衰竭糾正后，Th1水平回升，而Th2的水平下降，Th1/Th2向Th1偏移，Th1/Th2失衡狀態有所改善[12-13]。Wei等[14]通過研究亦發現，AECOPD患者的Th1、Th2水平均有升高，但Th1/Th2比值較COPD穩定型患者、正常人均有下降，AECOPD發生時Th1/Th2向Th2偏移。可見，Th1/Th2失衡在COPD發展過程中發揮重要作用[15]，且急性加重階段多為Th2優勢，慢性穩定階段多為Th1優勢。

1.2 Th17/Treg失衡與慢阻肺 Th17細胞與Treg細胞亦是一組由CD4+T細胞分化成的T細胞亞群成員，二者之間的平衡在炎癥反應及免疫應答方面均起著重要作用。Th17細胞內有轉錄因子視黃酸相關孤兒受體γt（Retinoic Acid Receptor-related Orphan Receptor Gamma t，RORγt）的表達，RORγt可促進細胞分泌白細胞介素-17（IL-17），而IL-17具有較強的促炎作用。IL-17因其促炎作用可促進機體合成一氧化氮（NO）及前列腺素E2（PGE2），而NO和PGE2均有較強的致炎作用;此外，Th17還可促進上皮細胞釋放CXC類趨化因子、CC類趨化因子等多種細胞因子，使炎癥反應進一步增強[16]。可見，Th17細胞可以通過多種途徑促進機體炎癥。而Treg細胞主要產生IL-10、TGF-β等細胞因子，可抑制效應性T細胞的增殖與激活，還可以抑制B細胞產生免疫球蛋白，因而具有抑制免疫應答及炎癥反應的作用[17-19]。調控Treg細胞發育和功能的特異性轉錄因子是叉形頭轉錄因子p3（Forkhead Box P3，Foxp3），TGF-β可促進Foxp3的表達，Foxp3可通過結合RORγt抑制Th17細胞發育并促進Treg發育。IL-6、TGF-β能夠正向調控Th0細胞，促使其分化為Th17細胞;IL-10則負向調控Th0細胞，抑制其分化為Th17細胞[17]。Th17/Treg失衡會造成機體的免疫功能異常、炎癥反應增強或持續，進而導致慢阻肺的發生及發展。

相關研究表明，COPD存在Th17/Treg失衡[19-20]。李曉平[21]對有關COPD患者外周血Th17細胞及Treg細胞的文獻進行Meta分析，結果發現AECOPD患者的Th17細胞水平及Th17/Treg比例升高較SCOPD患者及健康吸煙組患者明顯，并認為COPD急慢性炎癥與Th17的作用相關。林德華等[22]研究表明，COPD組小鼠Th1和Th17在T細胞中的占比升高，且血清中相對應的細胞因子IFN-γ及IL-17含量均有升高;而Th2和Treg細胞在T細胞中的占比下降，且血清中相對應的細胞因子IL-4及IL-10含量均有下降。亦有研究表明，Th17細胞可促進炎癥反應，Treg細胞則抑制炎癥反應，Th17/Treg失衡可造成機體免疫的紊亂、氣道慢性炎癥的持續及擴散，還可加速呼吸道重塑，進而加重COPD[23-24]。周林水等[25]研究發現，COPD穩定期患者外周血的Th17細胞及IL-17水平均明顯高于健康者，Treg細胞和Th17/Treg比值明顯低于健康者，說明COPD穩定期患者存在Th17/Treg失衡情況，且與慢性非特異性炎癥密切相關。徐丹等[26]研究表明，COPD穩定期患者的Th17細胞數量增加、Treg細胞數量降低、Th17/Treg細胞比值增高，提示了COPD穩定期Th17/Treg平衡偏向Th17。由此可見，COPD存在Th17/Treg向Th17偏移，且急性加重期該失衡更加明顯。

2 慢阻肺陰陽失衡與Th1/Th2、Th17/Treg失衡

臟腑功能失調、陰陽失衡可能會導致機體的免疫器官功能異常與免疫相關物質（免疫細胞、相關細胞因子和基因）的表達異常;反之，免疫器官功能的紊亂及免疫相關物質的表達失衡可能會導致機體陰陽失衡，進而產生臟腑功能失調及陰陽虛實證候。慢阻肺屬中醫“肺脹”范疇，由于肺病日久可影響機體其他臟腑功能，進而影響氣血津液精的生成、代謝及輸布，可導致痰濕阻肺、痰熱壅肺、肺氣虛、肺脾氣虛、肺陰虛、肺腎氣陰兩虛、肺腎氣虛等多種陰陽虛實證候。研究表明，慢阻肺不同陰陽虛實證候有著不同的Th1/Th2、Th17/Treg失衡特點。

痰濕阻肺證與Th1/Th2、Th17/Treg失衡：彭文照等[27]發現COPD痰濕阻肺證階段炎癥反應與免疫失衡情況會相對加重，促進炎癥反應的Th17細胞所占比例增多，而抑制炎癥反應的Treg細胞所占比例減少。張莉等[28]研究發現，痰濕型COPD患者IFN-γ水平高于健康者，IL-4水平低于健康者，痰濕型患者處于Th1優勢狀態。

痰熱壅肺證與Th1/Th2、Th17/Treg失衡：張莉等[28]研究發現，痰熱型COPD患者IFN-γ水平低于健康者，IL-4水平高于健康者，痰熱型患者處于Th2優勢狀態。郭源慧[29]指出，COPD喘息癥狀的發作和加劇程度與IL-4及Th2表達水平相關，而AECOPD痰熱壅肺證患者的急性發作可能與IL-4水平增高及Th2優勢狀態有關，而IFN-γ及Th1的減少可能是AECOPD患者感染難以控制的原因之一。劉梅等[30]研究發現，COPD痰熱壅肺證患者外周血中Treg細胞數較正常人偏低，且較虛證患者明顯偏低，而Th17細胞數、Th17/Treg比值明顯高于正常人及虛證患者，Th17處于優勢狀態。

肺氣虛證與Th1/Th2、Th17/Treg失衡：李代深[31]研究表明，肺氣虛證COPD模型大鼠較正常大鼠體內IFN-γ的含量增加，IL-4的含量降低，肺氣虛證COPD模型大鼠存在Th1/Th2失衡，且為Th1優勢性失衡。王成陽[32]研究發現，COPD肺氣虛證大鼠血清IL-17、IFN-γ表達增高，而IL-4、IL-10表達降低，COPD肺氣虛證大鼠存在Th1及Th17優勢。王斌燦[33]研究表明，COPD肺氣虛證患者外周血中Th17細胞數占優勢，Th17/Treg平衡偏向Th17。

肺陰虛證與Th1/Th2、Th17/Treg失衡：白敏[34]研究發現，肺氣陰兩虛證患者體內Th1型細胞因子降低而Th2型細胞因子升高，Th1/Th2平衡偏向Th2，且肺陰虛證、陰虛火旺證患者更甚。

肺脾氣虛證與Th1/Th2、Th17/Treg失衡：周林水等[25]研究發現，COPD穩定期肺脾氣虛證患者外周血Th17細胞比率、IL-17含量均明顯高于健康者，Treg細胞比率及TGF-β均明顯低于健康者，提示COPD穩定期肺脾氣虛證患者存在Th17優勢。劉梅等[30]研究發現，COPD肺脾兩虛證患者外周血中Th17細胞數及Th17/Treg比值高于正常人，但與實證者相比Th17下降、Treg細胞數升高、Th17/Treg下降，COPD肺脾氣虛證者Th17仍較正常人存在優勢，但與實證相比Th17優勢相對減弱。

肺腎氣陰兩虛證與Th1/Th2、Th17/Treg失衡：翟海鋒和李鈴華[35]研究發現，COPD肺腎氣陰兩虛證患者存在Th1優勢，其分泌的IFN-γ水平升高。肖惠珍等[36]以TNF-α、IL-10為Th1、Th2為分子指標，發現COPD穩定期肺腎陰虛患者存在TNF-α優勢，Th1/Th2平衡偏向Th1。劉梅等[30]研究發現，COPD肺腎氣陰兩虛證患者外周血中Th17細胞數及Th17/Treg比值高于正常人，但與實證者相比Th17下降、Treg細胞數升高，可見COPD肺腎氣陰兩虛證者Th17仍較正常人存在優勢，但與實證者相比平衡稍向Treg方向偏移。

肺腎氣虛證與Th1/Th2、Th17/Treg失衡：彭文照等[27]對慢阻肺常見中醫證候類型與T細胞淋巴亞群之間的關系進行分析，肺腎氣虛證者的Th17細胞數、Th17/Treg比值較正常者升高，Th17/Treg平衡向Th17偏移，但Th17的細胞數及Th17/Treg比值卻低于實證型患者。劉梅等[30]研究發現，COPD肺腎氣虛證患者外周血中Th17細胞數及Th17/Treg比值高于正常人，但與實證者相比Th17下降、Treg細胞數升高，可見COPD肺腎氣虛證者Th17仍較正常人存在優勢，但與實證者相比平衡稍向Treg方向偏移。

3 中醫藥平調陰陽可調節慢阻肺Th1/Th2、Th17/Treg失衡

劉穎等[8]研究發現具有補肺益腎、降氣化痰作用的固本止咳中藥可調節IFN-γ及IL-4水平，恢復Th1/Th2平衡，進而減輕COPD小鼠氣道炎癥、減緩肺氣腫形成，最終可能延緩COPD進展。翟海鋒等[35]研究發現Th1/Th2向Th1的偏移可被具有培土生金作用的人參補肺湯糾正。李代深[31]研究表明，利金方可以降低COPD肺氣虛證大鼠體內IFN-γ含量，升高IL-4含量，使得Th1/Th2平衡恢復，進而治療COPD。顧文超等[37]研究發現，COPD穩定期患者存在Th1優勢，且運用健脾補腎化痰方能夠明顯降低IFN-γ、IFN-γ/IL-4水平，升高IL-4水平，并認為這可能是健脾補腎化痰方保護肺組織的內在科學機制之一。張娟等[12]運用二陳湯為基礎方，根據氣虛、陽虛、陰虛、痰熱等證型進行方藥加減來治療COPD合并呼吸衰竭患者，同時聯合現代醫學治療，發現中醫辨證論治聯合現代醫學治療COPD合并呼衰具有一定優勢，可以調節機體Th1/Th2失衡狀態，并縮短患者機械通氣時間及ICU住院時間。李曉丹等[38]運用補肺活血法治療COPD穩定期患者，發現經該法治療后患者的外周血Th17/Treg比例及IL-17、TGF-β1含量均有下降，證明補肺活血法能改善COPD患者的Th17/Treg免疫失衡。周林水等[25]運用利肺健脾顆粒治療COPD肺脾氣虛患者，發現COPD患者外周血中Th17細胞比例與其分泌的IL-17水平較前降低，而Treg細胞比例較前升高，證明利肺健脾顆粒可調節Th17/Treg失衡，改善COPD患者慢性炎癥。黃慧婷[39]研究發現，COPD小鼠存在Th17細胞及相關上游因子（IL-17、IL-23）的高表達，而培土生金法能夠增加Treg細胞的表達，降低Th17相關細胞因子表達，改善外周血中Th17/Treg失衡，進而減輕COPD炎癥反應。Zhao等[40]研究發現，補肺益腎方能抑制Th17細胞分化及其相關細胞因子表達，促進Treg細胞分化及其相關細胞因子表達，進而發揮糾正Th17/Treg失衡的作用，且該作用可能是通過激活細胞的腺苷2A受體（Adenosine 2a Receptor，A2aR）實現的。Feng等[41]研究表明具有清熱化痰、降氣止咳作用的蔞芩止嗽散可能通過干預TGF-β/Foxp3/RORγt通路，升高FoxP3蛋白及基因水平，下調RORγt蛋白及基因水平，進而恢復Th17/Treg平衡，減輕AECOPD肺部炎癥。可見，COPD不同陰陽虛實失衡情況有著不同的免疫失衡情況，并與多種生信通路的參與有關，而通過中醫藥不同治法、方藥，可調節生信通路，進而影響COPD不同證候的免疫失衡狀態。

4 陰陽失衡與慢阻肺Th1/Th2、Th17/Treg失衡的關系

通過總結COPD免疫失衡特征、中醫藥治療對慢阻肺免疫失衡的影響及慢阻肺中醫證型的免疫失衡情況，對慢阻肺免疫失衡與陰陽失衡的關系從4個方面進行探析。

第一，陰陽平衡狀態下，Th1與Th2、Th17與Treg這2組免疫平衡處于動態平衡。見圖1。

第二，慢阻肺Th1/Th2失衡可能與陰陽虛實有關，這種相關性可能與Th1、Th2及相關基因和細胞因子表達水平的動態變化有關。Th2優勢表達可能會加重急性炎癥反應，此時慢阻肺表現為陽證與實證，甚至出現閉證、脫證。反之，Th2表達減弱而Th1相對優勢可能會引起慢性炎癥反應，此時慢阻肺表現為陰證與虛證，甚則出現脫證。見圖2。

第三，Th17、Treg及相關細胞因子表達水平的動態變化可能會共同影響體內炎癥反應，進而影響慢阻肺陰陽虛實平衡。慢阻肺急性加重期表現為陽證實證時可能表現為Th17含量顯著增多，Treg含量較正常及陰證虛證時降低，Th17/Treg平衡明顯偏向Th17;慢阻肺穩定期表現為陰證虛證時雖有Th17增多，但卻較陽證實證時降低，而Treg較陽證實證時升高（可能與Th17對Treg的抑制減弱相關），但整體平衡依舊偏向Th17。見圖3。

第四，醫者可依據慢阻肺陰陽虛實證候，運用中醫補法、溫法、清法和消法等方法來調節陰陽虛實及臟腑功能，以此來調節機體免疫功能、糾正免疫失衡，進而抑制呼吸道急慢性炎癥，最終達到防治慢阻肺的目的。例如：對于陰證虛證者可運用補法及溫法（如：補肺益氣、健脾補肺、溫補脾腎、滋補肺陰和滋補腎陰）來增強偏弱的免疫，對于陽證實證者可用清法（如：清熱、瀉火和解毒）及消法（如：化痰、化瘀和散結）來抑制偏強的免疫，對于虛實夾雜/寒熱錯雜者還可以將溫補與清消相互結合來綜合調節免疫狀態。

5 結語

慢阻肺Th1/Th2、Th17/Treg失衡與陰陽失衡之間具有一定的內在聯系，這可能是通過陰陽失衡與機體內免疫器官、免疫相關物質（免疫細胞、相關細胞因子和基因）之間的相互影響實現的。通過運用中醫藥對陰陽失衡的調節能夠從細胞、分子、基因層面對慢阻肺Th1/Th2、Th17/Treg失衡進行調節，針對慢阻肺陰陽失衡所對應的Th1/Th2、Th17/Treg失衡，醫者可據相應的中醫治則治法來調節免疫失衡，進而干預慢阻肺的發生與發展，這將為臨床運用中醫藥治療慢阻肺提供新思路。此外，陰陽失衡與免疫失衡相關的思想可擴展運用于研究慢阻肺的蛋白酶/抗蛋白酶失衡、氧化/抗氧化失衡等病理方面，亦可擴展運用于哮喘、變應性鼻炎、肺纖維化、肺結節病等免疫失衡的呼吸系統疾病當中，這或將有益于從多維度運用中醫藥治療呼吸系統疾病。

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（2021-02-05收稿 本文編輯：吳珊）