系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)與胰腺癌預(yù)后的相關(guān)性

周發(fā)權(quán)，陳 師，孫紅玉，湯禮軍

1 川北醫(yī)學(xué)院 臨床醫(yī)學(xué)院，四川 南充 637000；2 中國人民解放軍西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 普通外科，成都 610083；3 四川大學(xué) 災(zāi)后重建與管理學(xué)院，成都 610207

胰腺癌目前仍然是最致命的惡性腫瘤之一，其病因尚不十分清楚。研究[1]顯示，胰腺癌發(fā)生與吸煙、肥胖、糖尿病、慢性胰腺炎、種族等因素有關(guān)。胰腺癌患者5年生存率不到10%，并有相關(guān)研究[2]報(bào)道預(yù)計(jì)到2030年胰腺癌將成為惡性腫瘤中的第2位致死原因。胰腺癌早期癥狀隱匿、進(jìn)展快及預(yù)后差，嚴(yán)重威脅人類健康。

炎癥與胰腺癌的相互作用促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，作用于胰腺癌進(jìn)程的各個階段[3]。炎癥可能會增加胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，Guerra等[4]研究證明Kras基因突變的小鼠僅在被誘導(dǎo)慢性胰腺炎時(shí)才引發(fā)胰腺癌。并且，已有大量臨床研究[5]報(bào)道慢性胰腺炎是胰腺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。反之，胰腺癌也能造成機(jī)體炎癥反應(yīng)，有研究[6]認(rèn)為胰腺癌可以通過阻塞胰腺導(dǎo)管從而引起急性胰腺炎的發(fā)作。同時(shí)，胰腺癌相關(guān)腫瘤微環(huán)境也會聚集炎癥細(xì)胞以支持致癌過程并保護(hù)癌細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的清除[7-8]。

系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)(systemic immune-inflammation index, SII)是基于外周血中性粒細(xì)胞、血小板和淋巴細(xì)胞的免疫炎癥指標(biāo)，計(jì)算方式為：SII=(中性粒細(xì)胞×血小板)/淋巴細(xì)胞[9]。由于，SII僅通過血常規(guī)檢查便可計(jì)算得出，具有經(jīng)濟(jì)時(shí)效的優(yōu)點(diǎn)，是近年來研究免疫炎癥指標(biāo)的熱點(diǎn)之一。

1 SII與胰腺癌

SII被廣泛用于肺癌、乳腺癌等各種腫瘤預(yù)后研究，其中也包括胰腺癌。目前，關(guān)于SII與胰腺癌預(yù)后的關(guān)系目前國內(nèi)外尚存在著兩種不同的意見。一部分研究表明，SII升高可預(yù)測胰腺癌患者的預(yù)后；但也有研究者發(fā)現(xiàn)調(diào)整性別、腫瘤位置和TNM分期等混雜因素后，SII升高并不是胰腺癌患者總體生存期(OS)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。

一項(xiàng)多中心研究[9]收集590例手術(shù)切除的胰腺癌患者，將SII<900定義為低SII組，將SII≥900定義為高SII組，研究的結(jié)局指標(biāo)為癌癥特異生存期和無復(fù)發(fā)生存期。研究結(jié)果顯示SII是胰腺癌患者預(yù)后的影響因素，并且SII與膽紅素水平呈正相關(guān)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，在膽紅素水平>200 μmol/L的患者中，SII水平與胰腺癌患者預(yù)后無明顯相關(guān)性。Zhang等[11]對440例晚期胰腺癌患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)SII在 CA19-9水平正常組和升高組中都可作為胰腺癌預(yù)后的預(yù)測因素。指南[12]指出，CA19-9本身可以作為胰腺癌的預(yù)后因素，但往往也會有同一水平CA19-9患者的預(yù)后卻有差別，SII在預(yù)測晚期胰腺癌患者的預(yù)后方面可以與CA19-9互補(bǔ)。SII也是接受新輔助治療胰腺癌切除術(shù)后患者OS的獨(dú)立預(yù)測因素，并且發(fā)現(xiàn)SII水平與新輔助治療后胰腺癌患者腫瘤大小、CA19-9和膽道引流有關(guān)，低SII組的患者術(shù)后中位生存時(shí)間將延長大約4個月[13]。Murthy等[14]對419例可切除胰腺癌患者分析發(fā)現(xiàn)，在新輔助治療前SII水平與胰腺患者預(yù)后無關(guān)，而在新輔助治療后SII>900是胰腺癌患者術(shù)后生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且SII下降>80%是患者CA19-9變化的預(yù)測因素。一項(xiàng)針對122例接受免疫治療的晚期胰腺癌患者，以SII臨界值為556的研究[15]發(fā)現(xiàn)，SII是免疫檢查點(diǎn)阻斷治療胰腺癌患者OS、無進(jìn)展生存期的獨(dú)立預(yù)后因素。

筆者曾對5篇相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析[16]，發(fā)現(xiàn)SII可作為胰腺癌患者的預(yù)后指標(biāo)，但在亞組分析中發(fā)現(xiàn)SII臨界值<600時(shí)SII與胰腺癌患者OS無相關(guān)性。Li等[17]也對4篇相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，得出類似結(jié)論。系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)可一定程度上反應(yīng)機(jī)體的免疫炎癥狀態(tài)，可見SII對胰腺癌患者預(yù)后具有一定的預(yù)測價(jià)值，可作為腫瘤標(biāo)志物、TNM分期等的補(bǔ)充。

2 中性粒細(xì)胞與胰腺癌

中性粒細(xì)胞是血液中最豐富的免疫細(xì)胞之一，是構(gòu)成機(jī)體免疫系統(tǒng)的重要組成部分[18]。越來越多的研究表明，中性粒細(xì)胞在影響胰腺腫瘤微環(huán)境和進(jìn)展方面起著關(guān)鍵作用，并與胰腺癌預(yù)后相關(guān)。腫瘤相關(guān)的中性粒細(xì)胞可分為N1和 N2型中性粒細(xì)胞，通過抑制TGFβ等方式導(dǎo)致N1型中性粒細(xì)胞的聚集和激活可以殺死腫瘤細(xì)胞并抑制腫瘤的發(fā)展[19]。另一種是具有促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移和血管生成的促進(jìn)腫瘤進(jìn)展功能的N2型中性粒細(xì)胞[19-20]。

腫瘤細(xì)胞分泌的多種物質(zhì)可以將中性粒細(xì)胞聚集到胰腺癌微環(huán)境中[21]。例如，胰腺腫瘤細(xì)胞釋放的CXCL1、粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落刺激因子和CXCL16可以誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞遷移[22]。并且，中性粒細(xì)胞趨化因子CXC的受體CXCR2的高表達(dá)與胰腺癌患者的預(yù)后相關(guān)[23]。另外，在腫瘤細(xì)胞中N-myc下游調(diào)節(jié)基因1/Cap43可下調(diào)腫瘤細(xì)胞中CXCL1和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達(dá)，從而抑制中性粒細(xì)胞浸潤[24]。腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活和轉(zhuǎn)移，在胰腺癌中具有促腫瘤作用。形成的中性粒細(xì)胞胞外陷阱可以促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞遷移、侵襲以及血管生成[25]，從而加快胰腺癌進(jìn)展。另外，Albrengues等[26]發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶和基質(zhì)金屬蛋白酶9從中性粒細(xì)胞胞外陷阱中釋放出來，可以誘導(dǎo)休眠轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞增殖，導(dǎo)致轉(zhuǎn)移性腫瘤的形成。Steele等[27]研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞的消耗可抑制胰腺癌轉(zhuǎn)移。并且，有研究[28]通過在體外傷口愈合試驗(yàn)和transwell試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，胰腺癌患者來源的中性粒細(xì)胞具有促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞遷移和侵襲的作用。

3 血小板與胰腺癌

血小板與腫瘤細(xì)胞相互作用參與腫瘤發(fā)生發(fā)展的多個環(huán)節(jié)。近年來，研究[29]發(fā)現(xiàn)胰腺癌細(xì)胞可通過激活凝血酶以及胰腺癌相關(guān)成纖維細(xì)胞表達(dá)的podoplanin誘導(dǎo)血小板聚集。另外，Obermeier等[30]在胰腺癌中觀察到高表達(dá)的血管性血友病因子參與血小板的黏附和聚集。在被診斷為胰頭癌的患者中，血小板計(jì)數(shù)和血小板釋放的VEGF濃度顯著增加，血小板相關(guān)蛋白在健康機(jī)體和早期胰腺癌患者中的濃度存在顯著差異，然而在手術(shù)切除腫瘤后，這種差異消失[31]。

血小板源生長因子是促進(jìn)腫瘤增殖和侵襲傳導(dǎo)中的重要細(xì)胞因子，在調(diào)節(jié)胰腺癌細(xì)胞與鄰近基質(zhì)之間的相互作用中發(fā)揮重要作用[32]。有研究[33]表明，阿司匹林可通過調(diào)節(jié)癌蛋白c-MYC抑制血小板功能來影響胰腺癌細(xì)胞的增殖能力。并且，通過阻斷血小板上二磷酸腺苷受體P2Y12，可以抑制癌細(xì)胞的存活，從而增強(qiáng)胰腺癌患者化療效果[34]。Khorana等[35]分析胰腺腫瘤組織發(fā)現(xiàn)，血小板可以通過釋放血管通透性因子VEGF來促進(jìn)胰腺癌患者腫瘤中微血管密度的增加，并且胰腺癌患者預(yù)后與腫瘤微血管密度相關(guān)。在胰腺癌的裸鼠中，抑制血小板和腫瘤細(xì)胞相互作用產(chǎn)生的基質(zhì)金屬蛋白酶可減少胰腺癌轉(zhuǎn)移[36]。Miyashita等[37]分析40例胰腺癌患者腫瘤標(biāo)本發(fā)現(xiàn)血小板活化可促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲。

4 淋巴細(xì)胞與胰腺癌

淋巴細(xì)胞是具有免疫功能的一類細(xì)胞。按功能、表面分子的不同，可分為B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和自然殺傷(NK)細(xì)胞。大多數(shù)胰腺癌組織都浸潤的T淋巴細(xì)胞傾向于CD4+輔助性T淋巴細(xì)胞，而CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞似乎很少見，通常被排除在胰腺惡性細(xì)胞附近[38]。Carstens等[39]發(fā)現(xiàn)，腫瘤內(nèi)CD8+T淋巴細(xì)胞和胰腺癌細(xì)胞的接近程度與患者預(yù)后相關(guān)。并且，Li等[40]通過轉(zhuǎn)錄組學(xué)和表觀遺傳學(xué)分析發(fā)現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞內(nèi)在產(chǎn)生的趨化因子CXCL1促進(jìn)癌細(xì)胞中T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)移，從而使癌細(xì)胞逃避T淋巴細(xì)胞識別和攻擊。此外，發(fā)現(xiàn)腫瘤模型小鼠中B淋巴細(xì)胞聚集與T淋巴細(xì)胞活性相關(guān)，另外通過免疫組化分析發(fā)現(xiàn)B淋巴細(xì)胞與胰腺癌患者預(yù)后相關(guān)[41]。Lee等[42]發(fā)現(xiàn)，NK細(xì)胞的數(shù)量和活性與胰腺癌密切相關(guān)，隨著胰腺癌患者疾病的進(jìn)展，NK細(xì)胞活性降低。相關(guān)研究[43]發(fā)現(xiàn)，NK細(xì)胞相關(guān)的免疫治療可延長晚期胰腺癌患者的生存期。

5 小結(jié)與展望

目前，SII與胰腺癌患者預(yù)后的相關(guān)性研究取得了一定進(jìn)展，但仍存在著一些不足。首先，目前SII臨界值沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)參考既往研究、分位數(shù)法、受試者工作特征曲線等不同方式來確定，往往受研究對象、疾病狀態(tài)、有無合并其他疾病的影響。其次，由于各研究中治療方式、腫瘤分期、隨訪時(shí)間和人群選擇的不同會造成各研究間存在異質(zhì)性。另外，未監(jiān)測SII在胰腺癌患者病情進(jìn)展過程中的動態(tài)變化，未能進(jìn)一步揭示SII對于胰腺癌患者預(yù)后的預(yù)測價(jià)值，且未涉及機(jī)制性研究。因此，SII對胰腺癌預(yù)后價(jià)值仍有待進(jìn)一步多中心、大規(guī)模的前瞻性研究予以證實(shí)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：周發(fā)權(quán)、陳師負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索，撰寫文章；孫紅玉、湯禮軍負(fù)責(zé)指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。