針灸調節慢性疲勞綜合征神經內分泌功能研究進展

★ 詹婷瑜 蔡昭蓮（福建中醫藥大學 福州 350122）

依據流行病學統計，CFS發病率普遍呈上升傾向，因國家地區而存在差別，約為0.5%～3.4%［2］。數據顯示，發達國家的患病率和發病率均高于發展中國家，城區較村鎮多發，以受教育程度低、任職年限短、工作穩定性差者為甚［1-2］，年齡組在30～50歲，屬于中青年階層，女性尤甚。許多調查結果傾向于認為外部壓力如工作、生活是導致CFS的直接因素。CFS已逐步成為二十一世紀人類健康的主要變量。近年來，針灸防治CFS的臨床療效及其機制成為研究熱點，筆者擬從神經內分泌學角度探討針灸防治CFS的療效及機制。

1 神經內分泌與CFS的關系

CFS發病機理與微生物感染、免疫功能異常、神經內分泌紊亂、其他如心理影響因素等密切相關［3］。目前關于CFS神經內分泌系統紊亂的分析，存在以下3種主流觀點：（1）下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）協調機能的異常，導致機體存在激素晝夜節律分泌或代謝的紊亂［4］；（2）五羥色胺（5-HT）系統功能紊亂，中樞5-HT濃度、活性以及受體敏感度改變［5］；（3）腸道免疫功能障礙，黏膜屏障破壞，腸道菌群經由神經系統影響情緒［6］。還有學者從胃腸動力障礙、腦腸肽分泌等深層次原因進行剖析。

本文著重對HPA軸及其與HPA軸功能相互作用的腸道菌群、5-HT等神經遞質在CFS發病機制中所起的作用進行分析。

1.1 神經內分泌對機體的影響 神經系統協同內分泌系統調節機體的穩定狀態，調控關系靠神經內分泌理論維系，該信息交流網絡由激素、肽類、神經遞質、細胞因子組成，且多種因素間常相互作用。

1.1.1 單胺類神經遞質（5-HT） 5-HT可與受體結合發揮生理特性［7］。與胃腸道的聯系在于5-HT受體亞型可識別并傳遞，以調控平滑肌運動［8］；5-HT功能不足對中樞神經系統有抑制性作用，產生抑郁情緒［9］；內分泌影響表現在5-HT1A受體直接刺激促腎上腺皮質激素釋放激素神經元，間接提高血皮質醇的水平，參與焦慮調節［10］，介導和參與應激反應調節及運動行為變化［11］。

1.1.2 腸道菌群及代謝產物 腸道菌群與5-HT聯系密切，并通過5-HT信號通路參與中樞神經和胃腸系統疾?。?2-13］，產生雙向影響［14］。豐度影響5-HT含量，如梭狀芽胞桿菌上調結腸組織5-HT水平，誘發功能性腸?。?5］；雙歧桿菌屬可降低5-HT表達，修復腸道黏膜，加強組織防御［16］。代謝產物如短鏈脂肪酸［17］，誘生5-HT刺激腸道敏感性，引發腸易激［18-19］。腸黏膜通透性因焦慮壓迫刺激利于細菌通過，并以免疫細胞和腸道神經元細胞為載體進一步影響中樞神經［20］。

1.1.3 下丘腦-垂體-腎上腺軸 HPA軸是軀體疾病和負性情緒的內分泌調控通路［21］。下丘腦區域神經元種群活性抑制［22］；腹膜下丘腦核的毒蕈堿膽堿受體阻滯［23］；海馬及下丘腦區炎性細胞因子水平調整［24-25］，能量代謝減弱［26］；HPA軸相關的遺傳變異［27］；促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）［28］、腎上腺類固醇如脫氫表雄甾酮（DHEA）［29］、皮質醇分泌水平高低［30-32］和晝夜變化［33］，均可改變HPA軸活性，誘發疲勞、抑郁、失眠。見圖1。

圖1 HPA軸的內分泌調控通路

神經內分泌機制與CFS之間的復雜關系，單從HPA軸及5-HT、腸道菌群之間的關聯性上探討，可歸納如下：5-HT由腸道特定菌群的豐度和代謝產物刺激調控，與受體結合，并在不同受體亞型的作用下參與HPA軸，激活介導該軸CRH、促腎上腺皮質激素（ACTH）、皮質醇等激素分泌；若腸道菌群失調，神經遞質經外周血管進入HPA軸，與中腦5-HT神經和受體結合干擾CRH、皮質醇分泌，后者也反饋性減弱5-HT神經元細胞活性，導致HPA軸整體紊亂。見圖2。

從上式可看出，光載波以及調制在光載波上的微波信號都發生了多普勒頻移，在接收端使用光電探測器對接收信號直接進行光強度探測即可解調出微波信號：

圖2 HPA軸、5-HT和腸道菌群的關系

1.2 神經內分泌功能改變與CFS的相關性 5-HT自身免疫活動性增高［34］，參與中樞調控和慢性疲勞疾病等功能活躍，常見于CFS患者和伴有慢性疲勞癥狀但未明確診斷的患者。臨床使用5-HT受體拮抗劑干預CFS且初見療效［35］。

腸道菌群分類和代謝途徑的豐富程度決定疾病嚴重程度［36］。CFS患者腸道微生物組的改變可見于厚壁菌門多樣性減弱，促炎物種和抗炎物種數量增加［37］。

HPA軸衰退或亢進的表現與CFS患者的肌痛、疲勞、焦慮、抑郁相似，但二者關系存在爭議。部分實驗支持神經免疫性疾病伴有HPA軸低活性［38］；也有研究報道，慢性疲勞造模下的下丘腦CRH mRNA、血清ACTH和皮質醇表達增幅較大，為 HPA 軸功能亢進［39］。

以上三者在神經內分泌網絡互相影響，以腦腸軸為紐帶，共同參與CFS的病理變化［40］。腸道菌群紊亂致5-HT水平失衡，刺激或抑制HPA軸活性，打亂機體諸系統的平衡狀態，誘發CFS的反復發作。大量人體及動物實驗證實神經內分泌與CFS的相關性，但這些機能轉變在疾病中的效應仍存在矛盾和爭議，尚待討論。

2 針灸治療CFS的優勢

2.1 傳統醫學對CFS的認識 中醫古籍對CFS雖無明確記載，但據其主要表現可歸屬于中醫“疲勞”“虛損”“虛勞”的范疇。據此，最早可追溯到《內經》記載的“解墮”“四肢不欲動”“體解”等。《素問·宣明五氣》解釋“五勞所傷”，認為疲勞源于活動過量?！督饏T要略》中所論述的虛勞病在病機和表現上與CFS類似。仲景治療虛勞病首重脾腎雙補，與應用免疫調節劑目的一致。目前研究總結其發生發展的病機，不外乎以下方面：外因為勞逸失度，內因為情志內傷；先天稟賦不佳，根基不固，后天飲食失宜，脾損胃傷，心脾氣血漸虧，肝氣疏泄異常及腎精貯藏不足［41］。

2.2 針灸治療CFS的理論依據及臨床療效 中醫基于辨證論治指導，應用內外兼治法，針灸作為常用的外治法之一，在治療CFS的應用上越來越受到業內重視。引證歷年文獻資料表明，針刺、艾灸、穴位貼敷等已廣泛應用于CFS，治療原則為運行氣血、平衡陰陽、恢復自然生理特性，診治采用“膀胱經”“督脈”“脾胃經”等進行取穴。

成澤東等［42］對2000—2010年針灸治療CFS的隨機對照試驗采用Meta分析，共納入文獻7篇，研究結果反映針灸治療CFS有統計學意義的改善，且就單純藥物比較療效顯著。李克嵩等［43］通過檢索2006年—2016年文獻，采用累積Meta分析，最終納入文獻9篇，其結果同樣提示針灸治療CFS療效肯定。兩項研究均表明針灸是治療CFS的有效方法，但以上兩個研究納入的研究文獻均偏少，臨床證據不足，尚需開展更多高質量的研究加以佐證。

此外，尚有大量采用灸法［6］、電針［44］、穴位貼敷［45］等治療CFS的單個臨床研究，證實了針灸療法在CFS及其臨床癥狀的防治上確有優勢。郭曉莉等［46］認為CFS屬于虛證范疇，基于扶陽理論，總結近年來以艾灸為典型治法的實驗療效，其中以關元、神闕、背俞穴為主穴居多，對患者的軀體和心理癥狀均有較好療效。徐鳳宜等［47］以腹針合艾灸結合平衡火罐治療，可明顯改善氣短、神疲、乏力等癥狀，有利于提高日常生活質量。成詞松等［48］電針干預晝夜變化規律，試驗研究提示該方式潛在影響日間認知敏捷程度。董佳梓等［49］電針足三里穴有利于促進CFS大鼠的狀態和抓力，調理體質，緩解慢性疲勞，保持機體能量供給。穴位貼敷是通過背俞穴結合藥物作用改善機體內分泌，蘭春燕等［50］用調補飲，陳興華等［51］采用四逆散，藥物多有補虛功效，治愈率高于單純口服中藥，該法使藥物經皮吸收，背俞穴作為臟腑反應點，可使藥物循經至臟腑，療效優于抗病毒藥和免疫調節劑。

從中醫學角度看，CFS患者病因不外乎精神、外邪和體質因素，臨床表現常伴有全身不適、食欲不振或亢進等脾虛表現，脾虛發病機制多為氣血無源、無力運化，針灸多選取足三里、天樞、脾俞等穴與臟腑功能契合的背俞穴進行治療，以達益氣健脾、調節臟腑的作用。綜上，針灸在調節CFS患者睡眠障礙、焦慮、抑郁等情志異常、記憶力和注意力減退上均有較好的療效。

3 針灸對CFS神經內分泌功能的調節作用

對神經內分泌的調節作用是針灸治療CFS的主要起效機制之一，大量基礎研究表明，針灸對CFS腸道微生態、5-HT及HPA軸均有調節作用。

3.1 針灸對CFS腸道微生態的調節作用 針灸通過穴位刺激來抑制和協同腸道菌群以達到預防和治療CFS的目的。腸道微生態保持穩定的核心是菌群占比。該核心變化可刺激腸嗜鉻細胞釋放5-HT，針灸調節主要體現在可刺激腸道菌群的生長，保持菌群多樣性，維持腸道微生態穩定，調節5-HT 的合成和代謝［13］。通過動物實驗觀察［52］，電針足三里、上巨虛、天樞能增長大鼠腸道有益菌的數量和類型，自我重建定植能力，調控腸道菌群與免疫功能變化。

3.2 針灸對CFS患者5-HT等胃腸激素和神經遞質分泌的調節作用 CFS患者的腸道功能障礙，參與腸道內分泌的胃腸激素和神經遞質分泌失衡，針灸可通過神經內分泌途徑進行調整。腦腸肽可以神經內分泌方式，經神經末梢釋放肽類入血分散于中樞和外周［53］。針刺可增加腦腸肽以協同增強胃活動效應［54］；還可提高腦垂體和外周血中的P物質，作用于調節網絡，強化免疫力［55］；針刺和口服西藥均能降低血管活性腸肽含量和調節5-HT平衡，前者有效率明顯優于西藥［56］；海馬5-HT及5-HTlA mRNA的水平表達提高［57］，支持艾灸效應是通過改變海馬5-HT的水平產生；電針腎俞、足三里刺激大鼠痛閾［58］，見痛閾指數、血漿和中縫核5-HT表達水平上漲，有助于緩解疼痛。

3.3 針灸對CFS患者HPA軸的調節作用 晝夜節律性紊亂是CFS癥狀持續性的病理基礎，可通過針刺糾正。HPA軸調控唾液皮質醇和唾液褪黑素，分泌呈晝夜節律性，其水平可反映HPA軸的基礎功能狀態，其中皮質醇可作為睡眠障礙臨床診斷的輔助手段［59］，皮質醇分泌可作為緩解負性情緒，改善認知功能的治療手段［60-61］。針刺治療前后CS和MT晝夜振幅和分泌高峰位的變化均有顯著差異，電針配合療效更顯著［62］。

針灸可調控HPA軸活性，平衡激素含量。激素分泌量高低被認為與HPA的抑制或興奮有關。應激條件下HPA軸過亢，ACTH、皮質醇和CRH持續升高，會損傷海馬神經元，伴隨遲鈍、失落、不寐等表現［63］，穴位埋線治療可使濃度下降，良性調節疲勞大鼠的行為［64］；艾灸可明顯抑制HPA軸負反饋功能的增強，激素水平呈現下降趨勢［65］；逆針灸檢測后發現調控HPA軸降低激素含量是促進疾病早期治愈的關鍵［66］。

4 問題與展望

綜上，神經內分泌功能是影響CFS發病及預后的重要因素之一，針灸可通過改善腸道微生態、HPA軸及相關激素或神經遞質的分泌對CFS發揮防治作用。由于HPA軸是貫穿機體內分泌的重要途徑，因此，HPA軸已成為研究針灸治療CFS內在機制的重要途徑。

通過分析，筆者提出未來研究方向可集中在以下幾個方面：（1）對CFS生物學機制進行系統化、深刻化的理論分析和科學解釋，除揭示疾病的發生發展外，可為臨床研究提供更為客觀的評價指標；（2）結合發病人群的分布特性，開展設計嚴謹的干預性研究，以提供高級別的針灸治療CFS的療效及安全性證據；（3）可進一步對CFS不同癥狀群進行組方配穴研究，規范CFS的針灸配穴臨床處方及方案優化研究；（4）建立CFS患者數據庫，加強對CFS治療后的預后隨訪登記，為開展CFS相關的隊列研究提供支撐。