HER-2 陽性乳腺癌分層治療新策略*

冀辰辰 李健斌 江澤飛

根據最新全球癌癥統計數據顯示，乳腺癌已經超過肺癌成為全球發病率最高的惡性腫瘤[1]。作為高度異質性的惡性腫瘤，基于分子分型的分類治療為乳腺癌患者提供了個體化治療方案。1987 年Slamon 等[2]首次發現HER-2 作為重要的驅動基因與乳腺癌患者預后密切相關，至今HER-2 陽性乳腺癌已成為一個獨立的分類，以HER-2 為靶點的抗HER-2 靶向治療成為其標準治療模式。首個人源化抗HER-2 單克隆抗體藥物曲妥珠單抗（trastuzumab，H），開啟了乳腺癌靶向治療時代，針對HER-2 信號通路的抗HER-2 藥物相繼問世。抗HER-2 靶向藥物從無到有，從單克隆抗體類藥物，如曲妥珠單抗、帕妥珠單抗（pertuzumab，P），到小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）類藥物，如吡咯替尼、奈拉替尼，再到新近問世的抗體-藥物偶聯物（antibody-drug conjugate，ADC），如恩美曲妥珠單抗（T-DM1）、T-DXd（trastuzumab-deruxtecan，DS-8 201），使得HER-2 陽性乳腺癌患者的生存率不斷改善。本文將結合臨床診療指南[3]，根據不同階段的HER-2 陽性乳腺癌患者分層治療策略進行綜述。

1 術后輔助治療

曲妥珠單抗被證實在HER-2 陽性晚期乳腺癌患者中獲益后，也被批準用于早期乳腺癌患者的術后輔助治療。HERA 研究確立行1 年曲妥珠單抗輔助治療的標準地位[4]。該研究對輔助治療延長至2 年是否可進一步改善患者預后進行探索，結果發現2 年組與1 年組療效相當，但增加了心臟毒性及其他不良事件發生。APHINITY 研究表明，在曲妥珠單抗輔助治療同時，聯合帕妥珠單抗可進一步提高療效，其中淋巴結陽性亞組獲益更為明顯，證明雙靶藥物（H+P）可進一步降低早期HER-2 陽性高?；颊叩膹桶l風險[5]。ExteNET 研究在曲妥珠單抗輔助治療1 年的基礎上序貫1 年奈拉替尼，結果發現可顯著提高淋巴結陽性、激素受體陽性及新輔助治療后未獲得病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）患者的無浸潤疾病生存率（iDFS）[6]。上述研究結果均改變了早期HER-2 陽性乳腺癌患者的臨床結局，基于腋窩淋巴結狀態、原發腫瘤大小、ER 狀態、Ki-67 表達高低進行分層治療的基本模式形成。

1.1 腋窩淋巴結陽性

腋窩淋巴結陽性患者更能從雙靶輔助治療中獲益。中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南將化療聯合雙靶藥物方案作為腋窩淋巴結陽性患者輔助治療的I 級推薦，其中化療方案可選擇蒽環序貫紫杉或紫杉聯合鉑類，具體為蒽環類+環磷酰胺序貫紫杉類+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗（AC-THP）或紫杉類+卡鉑+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗（TCbHP）。對于已完成1 年曲妥珠單抗輔助治療的腋窩淋巴結陽性患者，可序貫奈拉替尼強化治療。而在雙靶治療為主的時代，完成雙靶輔助治療后再序貫奈拉替尼強化治療尚缺乏研究數據。因此，對于腋窩淋巴結陽性的患者，可選擇化療聯合雙靶治療方案，也可選擇單靶治療后，序貫奈拉替尼的抗HER-2 強化治療方案。

1.2 腋窩淋巴結陰性

APHINITY 研究中，腋窩淋巴結陰性患者并不是雙靶聯合治療方案的絕對獲益人群，在化療基礎上聯合單靶即可滿足治療需求，而化療藥物的選擇需綜合其他危險因素（如腫瘤大小＞2 cm、ER 陰性、組織學3 級、ki-67 高表達等）決定[5]。NSABP B-31/-N9831、BCIRG 006 研究確立了蒽環類+環磷酰胺序貫紫杉類+曲妥珠單抗（AC-TH）、紫杉類+卡鉑+曲妥珠單抗（TCbH）等單靶聯合化療方案的地位[7-8]。而對于淋巴結陰性且腫瘤大小≤2 cm 的低?；颊?，APT 研究顯示，在曲妥珠單抗的基礎上進一步減少化療，并不會降低患者的預后[9]，這部分患者優選周療紫杉醇+曲妥珠單抗（wTH）或紫杉類+環磷酰胺+曲妥珠單抗（TC）+H方案。

2 新輔助治療后的輔助治療

早期HER-2 陽性乳腺癌患者，在術前接受足療程新輔助治療后有可能獲得pCR，根據術前新輔助治療方案及療效，可決定術后輔助治療方案。隨著雙靶治療時代的到來及醫保政策的普及，以雙靶為基礎的聯合治療方案已成為早期HER-2 陽性乳腺癌新輔助治療的標準。既往多項研究也證實，雙靶治療聯合方案可顯著提高患者的pCR 率[10-12]，可選方案有TCbHP或紫杉類+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗（THP）。但約40%患者行足療程新輔助治療后仍未能達到pCR，對于未達pCR 者，如何決定術后輔助治療策略也成為臨床醫生亟需解決的問題。因此，需要結合新輔助治療階段的靶向治療方案及療效，根據術后是否達到pCR進行分層，進而決定術后輔助治療階段的用藥方案。

2.1 新輔助抗HER-2 治療僅使用單靶

KATHERINE 研究顯示，納入超過80% 新輔助階段僅使用曲妥珠單抗的患者，對于未達pCR 者，術后改用T-DM1 組較繼續單靶治療組的復發風險降低了50%[13]。所以，對于新輔助階段僅使用單靶后未達pCR 的患者，CSCO 乳腺癌診療指南將T-DM1 作為術后輔助治療的I 級推薦。同時，術后輔助治療階段雙靶治療方案較單靶可進一步改善患者的生存，但目前對T-DM1 和雙靶治療方案遠期預后比較并無循證醫學證據。因此，基于藥物可及性以及雙靶治療方案在術后輔助治療階段的重要地位，CSCO 乳腺癌診療指南也將雙靶作為術后輔助治療的I 級推薦。

2.2 新輔助抗HER-2 治療使用雙靶

目前，雙靶方案在新輔助治療階段覆蓋的人群逐漸增多，此類患者術后輔助治療方案的選擇與僅使用單靶者不同。新輔助治療階段使用雙靶后仍未達pCR 者，目前可從后續T-DM1 治療中獲益尚無直接證據。而對于病理Miller&Payen 分級為1～2 級腫瘤退縮不明顯的患者，可能對雙靶治療不敏感，更傾向于改用其他機制的靶向藥物，可能為患者帶來更多的生存獲益。研究顯示，病理Miller&Payen 分級為3～4級腫瘤退縮明顯的患者與達到pCR 者的預后比較無顯著性差異[14]，基于雙靶藥物更好的安全性和可及性，也可考慮繼續使用雙靶治療。CSCO 乳腺癌診療指南中對于新輔助抗HER-2 治療使用雙靶后未達pCR 者，輔助治療的Ⅰ級推薦為T-DM1 或雙靶藥物。

3 復發轉移解救治療

自1998 年曲妥珠單抗問世，后續TKIs、ADC 等眾多抗HER-2 藥物解決了患者的臨床需求,如何合理安排使用抗HER-2 藥物也成為臨床治療的要點。隨著更多抗HER-2 藥物出現，CSCO 乳腺癌診療指南也對復發轉移階段的治療推薦進行了更新，由以往根據治療線數選擇藥物的模式，進入到根據既往抗HER-2藥物使用情況進行分層治療。對晚期HER-2 陽性患者，分為未使用過曲妥珠單抗，曾使用過曲妥珠單抗但符合再使用和曲妥珠單抗治療失敗人群[15]。

3.1 未使用過曲妥珠單抗和曾使用過曲妥珠單抗但符合再使用

雖然曲妥珠單抗于2002 年就在國內上市，但由于價格和醫保原因，上市后臨床上實際使用并不理想，很多復發轉移患者在早期治療階段并未使用或接受足療程的曲妥珠單抗治療。一項2015 年進行的真實世界調研表明，對于經濟欠發達和非醫保地區，整個治療階段從未使用過曲妥珠單抗的比例達50% 以上[16]。而在某些經濟發達地區，在兩次疾病進展后仍在繼續使用曲妥珠單抗的患者比例超過了10%，因此也存在“生命不息，赫賽汀不止”的不正?，F象。究其原因，一方面可能是治療理念不正確，更重要的原因還是治療產品單一無法選擇的無奈。在曲妥珠單抗進入醫保后，相關類似藥物的出現，填補了藥物可及性存在的缺口，滿足了患者的臨床治療需求。

對于未使用過曲妥珠單抗的患者，兩項關鍵性研究奠定了曲妥珠單抗在晚期HER-2 陽性患者解救治療中的一線地位[17-18]。隨后CLEOPATRA 研究使得雙靶聯合方案成為復發轉移性乳腺癌一線治療的標準[19]。因此，對于未經曲妥珠單抗治療患者，優先推薦以雙靶為主的聯合治療THP 方案。該研究中有11%的患者在（新）輔助治療中使用曲妥珠單抗，結果顯示（新）輔助治療時使用曲妥珠單抗的患者無進展生存期（progression-free survival，PFS）的風險比（hazard rate，HR）為0.62，這與總人群的HR 值一致。同時上述亞組人群中的總生存期（overall survival，OS）獲益趨勢也一致，這也驗證了對于既往接受過曲妥珠單抗治療的患者依然可從雙靶治療中獲益。因此，對于曾使用過曲妥珠單抗符合再使用的患者，在晚期的一線治療中依然推薦以雙靶為基礎的聯合治療方案。

3.2 曲妥珠單抗治療失敗

曲妥珠單抗治療失敗患者，后續治療可選的藥物包括TKIs 和ADC 類，但國內外的選擇尚存爭議。EMILIA 研究確立了T-DM1 在國外指南中的二線標準治療地位[20]，但基于藥物可及性，國內指南一直未將其作為I 級推薦。隨著PHENIX[21]、PHOEBE[22]研究結果公布，國內自主研發的TKIs 藥物吡咯替尼的Ⅲ期臨床試驗結果顯示，吡咯替尼+卡培他濱成為國內的標準二線治療。目前，在二線治療階段T-DM1 和吡咯替尼的療效和安全性比較尚無隨機對照研究。而本中心小樣本的真實世界數據顯示，既往曲妥珠單抗、拉帕替尼治療失敗的患者，吡咯替尼組較T-DM1 組的PFS 顯著延長。亞組分析中發現，既往拉帕替尼獲益的患者改用吡咯替尼后獲益更為顯著。而對于既往曲妥珠單抗獲益的患者，吡咯替尼、T-DM1 之間的差異無統計學意義[23]。因此，對于曲妥珠單抗治療失敗的患者，選擇吡咯替尼還是T-DM1，需根據既往抗HER-2 藥物類別和獲益情況進行分層，決定后續最佳治療。

3.3 曲妥珠單抗和TKIs 治療失敗

根據國內專家共識，曲妥珠單抗及TKIs 均治療失敗的晚期HER-2 陽性患者，應繼續行抗HER-2 靶向治療，但目前尚無標準的后續治療方案?？晒┻x擇的方案有：T-DM1、DS-8 201、另一種TKI 及雙靶聯合化療[24]。作為ADC 藥物的DS-8 201，DESTINYBreast01 結果顯示出其在后線治療的顯著優勢，為晚期HER-2 陽性患者帶來歷史性的突破[25]。其余DESTINY-Breast 系列研究也正在積極進行，最新公布的DESTINY-Breast03 研究結果雖還未發表，但在2021年歐洲腫瘤內科學會年會（ESMO 大會）上公布的初步結果再次證實了DS-8 201 在晚期階段治療的顯著優勢，基于此，美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南（2022 版）也將DS-8 201 作為經曲妥珠單抗治療失敗患者二線治療的首選方案。目前，對于曲妥珠單抗和TKIs 均失敗的患者，尚無對比DS-8 201、T-DM1、另一種TKIs 及雙靶方案的療效的數據，因此需要更多的隨機對照和真實世界研究證據以進一步論證。

4 結語與展望

HER-2 陽性乳腺癌作為乳腺癌分類治療的經典代表，如今已進入“精準分類，精確分層”時代。目前，抗HER-2 治療有藥物、醫生有經驗、診療有指南和共識；分線治療理念可用來研究新藥、分層治療策略可更好選擇藥物；新輔助治療可以改變輔助治療決策，早期治療可以影響晚期治療方案。曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗雙靶治療，成為不同階段HER-2 陽性乳腺癌基本治療，吡咯替尼為代表的TKIs 成為曲妥珠單抗后的新標準，T-DM1 是晚期乳腺癌治療合理選擇，DS-8 201等新的ADC 藥物為抗HER-2 治療提供新的希望。