超早產兒嚴重視網膜病變發(fā)生情況及其影響因素分析

亓建紅，肖雯，萬振霞，于瑞花

1山東第一醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院中心院區(qū)新生兒重癥監(jiān)護室，濟南250021；2山東第一醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院醫(yī)藥衛(wèi)生期刊中心；3山東大學附屬山東省婦幼保健院新生兒重癥監(jiān)護室

超早產兒(EPI)是指出生胎齡<28周的活產新生兒[1]。早產兒視網膜病變(ROP)是發(fā)生在早產兒和低出生體重兒的視網膜血管增生性疾病，是目前兒童致盲的首位原因[2-3]。與胎齡超過28周的早產兒相比，EPI發(fā)生ROP及嚴重ROP的風險更高[4]。發(fā)達國家EPI存活率高，ROP發(fā)病情況研究較多。國內EPI救治成活率與發(fā)達國家相比差距較大，且由于家庭經濟情況及擔心預后不良等原因，一直以來存在放棄搶救及治療的現(xiàn)象，故存活EPI數(shù)量少，ROP相關研究更少。近年來，隨著我院新生兒科早產兒救治水平的穩(wěn)步提高及眼科ROP手術治療技術的逐步成熟，EPI放棄治療率逐漸下降，救治存活率逐漸升高，積累了較為豐富的EPI完整救治資料。基于此，本文回顧性分析了EPI的救治情況和ROP篩查與治療情況，探討EPI中嚴重ROP的發(fā)病情況及相關影響因素，為減少嚴重ROP發(fā)生、提高救治水平以及改善患兒生存質量提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2011年1月1日—2020年12月31日山東第一醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院中心院區(qū)新生兒重癥監(jiān)護室出院的EPI共221例為研究對象。排除眼部患有其他器質性病變者。本研究經山東第一醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院倫理委員會批準，眼底檢查及治療均征得父母知情同意并簽署知情同意書。

1.2 EPI嚴重ROP發(fā)生情況觀察 所有研究對象首次篩查時間為生后4～6周，篩查間隔、干預時間均按照《早產兒視網膜病變篩查指南》[2]要求進行，直至隨訪中止。受檢者于檢查前2 h禁食，檢查前1 h應用0.5%復方托比卡胺滴眼液滴雙眼，每次1滴，間隔15 min，共4次。檢查前用鹽酸丙美卡因滴眼液表面麻醉，采用雙目間接檢眼鏡對雙眼分別進行檢查。檢查由我院眼科眼底疾病治療經驗豐富的醫(yī)生進行。受檢兒出院后繼續(xù)到我院眼科門診隨訪。每位受檢兒隨訪過程中出現(xiàn)的最嚴重的ROP為該患兒最終篩查結果，雙眼病變不對稱者以病變更嚴重側為篩查結果。參考ROP國際分類標準確診ROP并進行分區(qū)和分期[5]。嚴重ROP指需要治療的ROP[6]。計算EPI嚴重ROP發(fā)生率，并根據(jù)有無發(fā)生嚴重ROP將EPI分為嚴重ROP組和輕或無ROP組。

1.3 EPI嚴重ROP發(fā)生影響因素收集 采用回顧性調查與電話隨訪的方法收集臨床資料。通過醫(yī)院信息系統(tǒng)管理軟件對EPI患者住院資料進行調閱和整理。電話隨訪出院后眼底檢查結果及治療情況。記錄以下資料：基礎資料，包括性別、出生胎齡、出生體質量、胎數(shù)、是否為試管嬰兒；圍產期資料，包括母親妊娠期并發(fā)癥(妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓)、胎膜早破、是否應用地塞米松促進胎肺成熟、分娩方式(順產/剖宮產)；住院期間資料，包括用氧情況(總吸氧天數(shù)、有創(chuàng)機械通氣天數(shù))、并發(fā)癥(窒息、支氣管肺發(fā)育不良、新生兒敗血癥、顱內出血、肺出血、動脈導管未閉)發(fā)生情況、是否輸注紅細胞。

2 結果

2.1 EPI一般資料及嚴重ROP發(fā)生情況 221例EPI中篩查前放棄治療82例(37.1%)，篩查前死亡24例(10.9%)，符合本研究條件共115例。其中男69例(60.0%)，女46例(40.0%)；單胎78例(67.8%)，雙胎之一32例(27.8%)，三胎之一5例(4.4%)；自然受孕83例(72.2%)，試管嬰兒32例(27.8%)；剖宮產59例(51.3%)，經陰分娩56例(48.7%)；出生胎齡(27.03±0.75)周；出生體質量(974.55±166.54)g。51例EPI(99只眼)診斷為ROP，總體發(fā)生率為44.3%，其中Ⅰ期14例(27.5%)，Ⅱ期13例(25.4%)，Ⅲ期24例(47.1%)，合并附加病變7例(13.7%)，急進性后部型ROP 4例(7.8%)，閾值前病變2例(3.9%)。需要治療的嚴重ROP 22例(19.1%)，其中激光光凝治療2例(9.1%)，玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子治療20例(90.9%)。

2.2 EPI發(fā)生嚴重ROP的影響因素

2.2.1 基礎資料比較 見表1。

表1 嚴重ROP組與輕或無ROP組基礎資料比較

2.2.2 圍產期資料比較 見表2。

2.2.3 住院期間資料比較 見表3。

表2 嚴重ROP組與輕或無ROP組圍產期資料比較(例)

表3 嚴重ROP組與輕或無ROP組住院期間資料比較

2.2.4 Logistic回歸分析結果 將EPI出生胎齡、有創(chuàng)機械通氣天數(shù)>10 d、合并肺出血作為嚴重ROP發(fā)生的危險因素進行Logistic回歸分析。出生胎齡<27周賦值為1、出生胎齡≥27周賦值為0；有創(chuàng)機械通氣天數(shù)>10 d、合并肺出血賦值為“無”=0，“有”=1。結果顯示，出生胎齡<27周(OR=3.525，95%CI：1.273～9.760，P=0.007)、有創(chuàng)機械通氣天數(shù)>10 d(OR=0.303，95%CI：0.109～0.838，P=0.026)是EPI發(fā)生嚴重ROP的獨立危險因素(表4)。

表4 EPI嚴重ROP發(fā)生影響因素的Logistic回歸分析結果

3 討論

EPI作為早產兒中的特殊群體，因發(fā)育極不成熟，病情變化快、病情危重、救治難度大，并發(fā)癥發(fā)生率高，預后差，是國內外NICU新生兒死亡或致殘的主要原因。但隨著醫(yī)療救治水平的不斷提高，EPI的存活率明顯升高。目前發(fā)達國家EPI總體存活率可高達85%左右[7]。我國由于既往早產兒救治水平與發(fā)達國家差距較大，EPI存活率低，家長救治愿望不強烈，放棄治療比例高，故EPI研究起步較晚。近年來，隨著我國計劃生育政策的調整，較多高齡產婦及合并較嚴重基礎疾病的產婦增多，加之輔助生殖技術受孕者增多，EPI逐年增加，這些母親和家庭對孩子的渴望非常迫切，致使EPI救治的社會意義日趨重要，救治水平進步非常快[8]。有報道顯示，將家長放棄治療后死亡的EPI排除在外，我國發(fā)達省份的EPI矯正存活率可達75.5%[9]。

在不斷提高EPI存活率的同時，更要注重改善EPI遠期生存質量。ROP作為早產兒最常見眼科并發(fā)癥，且嚴重ROP治療不及時致盲率高，備受新生兒科及眼科醫(yī)師的關注。2004年中華醫(yī)學會制定了《早產兒治療用氧和視網膜病變防治指南》[10]。2014年，中華醫(yī)學會眼科學分會眼底病學組發(fā)表了《中國早產兒視網膜病變篩查指南(2014年)》[2]。在指南的規(guī)范指導下，ROP篩查工作普遍開展起來，便于規(guī)范研究EPI ROP發(fā)生情況及危險因素。

本研究結果顯示，EPI ROP總體發(fā)生率為44.3%(51/115)，嚴重ROP發(fā)生率為19.1%(22/115)。資料顯示，美國EPI ROP發(fā)生率為64%，嚴重ROP發(fā)生率為14%[11]；加拿大分別為64.7%和11.6%[12]；日本分別為70.6%和15.7%[13]。國內深圳地區(qū)2006—2014年救治存活122例EPI，ROP發(fā)生率為52.5%，嚴重ROP發(fā)生率為20.5%[14]；天津市中心婦產科醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護病房2011—2018年300例EPI ROP發(fā)生率及嚴重ROP發(fā)生率分別為68.3%及19.7%[15]。本研究EPI ROP發(fā)生率與國內及國外報道相比均較低，考慮可能與放棄治療例數(shù)(82/221)及眼底篩查前死亡例數(shù)(24/221)較多有關。放棄治療及眼底篩查前死亡EPI多為胎齡更小、病情更重的患兒，發(fā)生ROP的可能性更大。本研究嚴重ROP發(fā)生率與國內其他機構資料一致，與國外報道相比，嚴重ROP發(fā)生率相對較高。提示嚴重ROP發(fā)生率還有下降的空間，需要積極探討相關危險因素。

ROP是多因素綜合作用導致的視網膜血管增生性疾病。在患兒一般資料方面，出生胎齡在嚴重ROP組和輕或無ROP組之間差異有統(tǒng)計學意義。多因素Logistic回歸分析證實，出生胎齡<27周是嚴重ROP的獨立危險因素。出生胎齡越小，視網膜血管發(fā)育越不成熟，對氧氣越敏感，若過早暴露于高氧環(huán)境或過度吸氧，組織內高氧引起細胞膜受損，從而抑制視網膜血管的生長發(fā)育，產生無灌注區(qū)；誘導促血管生長因子表達，形成病理性新生血管，進一步可產生纖維增生，最終導致視網膜病變[16-17]。因此，加強孕婦圍產期管理和積極治療，盡量提高新生兒出生胎齡，可有效減少EPI嚴重ROP患病率。

早產兒視網膜血管對氧氣極為敏感，但作為肺部發(fā)育極不成熟的EPI，救治過程中難免需要吸氧。本研究中的所有研究對象均有吸氧史。但吸氧時間在嚴重ROP組和輕或無ROP組之間差異無統(tǒng)計學意義。既往有研究表明，在嚴格控制用氧情況下，未發(fā)現(xiàn)吸氧與用氧情況與ROP之間存在明顯相關性[18]。但本研究結果顯示，有創(chuàng)機械通氣時間>10 d在嚴重ROP組與輕或無ROP組之間差異有統(tǒng)計學意義，而且多因素Logistic回歸分析顯示，有創(chuàng)機械通氣天數(shù)>10 d是嚴重ROP發(fā)生的獨立危險因素。長時間機械通氣導致嚴重ROP發(fā)生的機制，尚待進一步研究證明。

肺出血是EPI嚴重并發(fā)癥，病死率高。在既往研究中，肺出血在嚴重ROP組EPI和輕或無ROP組EPI之間差異無統(tǒng)計學意義[18]。本研究結果顯示肺出血在嚴重ROP組與輕或無ROP組之間差異有統(tǒng)計學意義。但多因素Logistic回歸分析顯示，肺出血并非EPI嚴重ROP的獨立危險因素。考慮原因可能是肺出血作為早產兒嚴重肺部并發(fā)癥，胎齡越小，發(fā)生率越高，而出生胎齡<27周是嚴重ROP的獨立危險因素。

既往研究發(fā)現(xiàn)，母親絨毛膜羊膜炎也是EPI嚴重ROP的危險因素。炎癥細胞因子可能直接影響視網膜血管生成或增加發(fā)育中的視網膜對氧氣的敏感性；感染所致的循環(huán)不穩(wěn)定和血氧飽和度的波動可能影響視網膜灌注，導致視網膜損傷加重[15]。本研究由于未能獲得完整的母親胎盤病理檢查結果資料，不能證實母親絨毛膜羊膜炎是否為EPI發(fā)生嚴重ROP的危險因素。本研究收集了EPI生后并發(fā)敗血癥的完整資料，發(fā)現(xiàn)敗血癥在EPI嚴重ROP組和輕或無ROP組之間差異無統(tǒng)計學意義。宮內感染和生后嚴重感染對EPI視網膜發(fā)育的影響和損傷機制是否存在差異，尚需進一步研究證實。

綜上所述，EPI嚴重ROP發(fā)生率高，出生胎齡<27周、有創(chuàng)機械通氣時間>10 d是嚴重ROP的獨立危險因素。但限于本研究為單中心回顧性研究，樣本量少，研究結果僅能反映本中心EPI嚴重ROP的發(fā)生情況，期待多中心、大樣本的前瞻性研究結果，以指導降低EPI嚴重ROP發(fā)生率，提高EPI遠期生存質量。