自擬補腎促孕方聯合來曲唑治療腎陰虛型多囊卵巢綜合征不孕癥效果觀察

呂雪梅，劉錦云，楊慧軍，范媛媛，董云玲，賈婷

山東省婦幼保健院 國家衛生健康委生育調控技術重點實驗室，濟南 250014

多囊卵巢綜合征(PCOS)是生殖門診常見的一種內分泌及代謝異常所導致的疾病,主要以稀發排卵或無排卵、高雄激素血癥及卵巢多囊樣改變為特征。PCOS在生育期女性中的發病率較高,是導致女性不孕癥的第二大因素,位居輸卵管因素之后。有研究發現，不孕在PCOS癥狀中約占70%[1]，而PCOS不孕癥患者占不孕患者比例為30%～40%[2]。PCOS嚴重影響了患者的生殖健康和生活質量。目前西藥促排卵方案是治療PCOS不孕的主要方法，以克羅米芬、來曲唑、尿促性素為代表，雖然技術不斷成熟，但患者的臨床妊娠率依然不夠理想，并增加了流產率，使治療效果受到一定影響[3]。如何提高患者的臨床妊娠率并降低自然流產率，仍是目前研究的熱點問題。中醫學認為PCOS的病因病機主要是由于腎—天癸—沖任—胞宮女性生殖軸功能的紊亂，與腎虛、肝郁、痰濕、血瘀等有關,但其核心病因病機為腎虛[4]，尤其以腎陰虛為著。六味地黃丸為補腎陰經方，具有滋陰補腎功效，文獻報道其對多囊卵巢綜合征有胰島素抵抗的患者可調節其性激素水平[5]，聯合西藥促排卵治療多囊卵巢綜合征不孕有助于改善受孕環境，提高排卵率及受孕率[6]。自擬補腎促孕方于2014年6月獲得國家發明專利(ZL201210284694.7)。本研究采用自擬補腎促孕方聯合來曲唑治療腎陰虛型PCOS不孕癥,并與六味地黃丸聯合來曲唑組進行對比，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2019年2月—8月在山東省婦幼保健院生殖中心門診就診的52例PCOS不孕癥患者，所有病例中醫辨證符合腎陰虛型不孕癥的診斷標準。PCOS診斷標準根據中華醫學會婦產科分會婦科內分泌學組制定[7]：月經稀發或閉經或不規則子宮出血是診斷必須條件。另外再符合下列兩項中的一項：高雄激素的臨床表現或高雄激素血癥；超聲表現為卵巢多囊性變。具備上述疑似PCOS診斷條件后還必須逐一排除其他可能引起高雄激素的疾病和引起排卵異常的疾病才能確定診斷。不孕癥診斷標準：夫妻雙方同居1年以上，性生活正常，未采取避孕措施未能懷孕，或曾經懷孕而后未采取避孕措施1年以上未能懷孕。不孕癥腎陰虛型辨證主要根據臨床癥狀及體征，參照《中西醫結合婦產科學》[8]，主癥：婚久不孕，月經后期量少，甚至閉經，經漏不止；次癥：腰骶酸痛，陰中干澀，性欲減退，頭暈耳鳴，脛酸膝軟，足跟痛，面色晦暗，兩尺脈沉弱；主癥必備，次癥應具備3項或以上。納入標準：女方年齡23～35歲；經子宮輸卵管造影(HSG)提示雙側輸卵管通暢；男方精液2次檢查大致正常(每次間隔2周以上)。排除標準：先天性卵巢發育異常；已明確生殖器官有明顯而嚴重的其他器質性病變；合并有心血管、肝、腎和造血系統等嚴重原發性疾病，精神病；由其他因素所致不孕；對所用藥物過敏及未按規定服藥。將所有患者采用隨機數字表法分為治療組和對照組，各26例。治療組年齡(28.62±4.24)歲，不孕時間(3.08±1.70)年，基礎性內分泌水平雌二醇(E2)為(47.19±12.81)pg/mL，促卵泡生成素(FSH)為(6.72±1.34)mIU/mL，促黃體生成素(LH)為(7.84±1.42)mIU/mL，睪酮(T)為(0.30±0.09)ng/mL；對照組年齡(29.42±3.48)歲，不孕時間(3.27±1.56)年，E2為(49.21±10.43)pg/mL，FSH為(6.36±1.30)mIU/mL，LH為(8.36±1.79)mIU/mL，T為(0.34±0.10)ng/mL；兩組上述資料比較差異無統計學意義，具有可比性。本研究經山東省婦幼保健院倫理委員會批準，所有研究對象簽署相關知情同意書。

1.2 治療方法 入組前患者需要于月經周期的第2～3天監測基礎內分泌E2、FSH、P、LH、T、泌乳素(PRL),對于T結果異常的患者，給予達英-35/優思明治療,停藥后于月經周期2～5天復查患者內分泌水平，結果大致正常后方可進入研究治療周期。對于PRL異常的患者，給予溴隱亭和(或)維生素B6治療，復查結果正常后，繼續服用溴隱亭維持量方可進組，并持續至患者確定妊娠后停藥。

治療組患者于月經周期第3天開始口服自擬補腎促孕方(女貞子12 g、旱蓮草12 g、黃精9 g、熟地15 g、制香附12 g、蒼術9 g、當歸9 g、川芎9 g、淫羊藿9 g、山藥12 g、牛膝9 g、山萸肉12 g、遠志9 g、白芍6 g等)免煎顆粒(廣東一方制藥有限公司),每日1劑,開水沖服,分為兩等份，早晚各服用1次,飯后服用，每月連用12 d。于月經周期第5天開始口服來曲唑(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司)2.5～5.0 mg/d,連用5 d。

自月經周期第11～12天開始行陰道超聲檢測卵泡發育及子宮內膜厚度,當優勢卵泡直徑≥18 mm,超聲測量子宮內膜厚度及類型,監測尿LH水平,采集靜脈血監測血清E2、LH、P。綜合患者情況，當E2≥200 pg/mL、P<1 ng/mL、尿/血LH水平出峰，肌肉注射絨毛膜促性腺激素(HCG，麗珠集團麗珠制藥廠生產，規格：2 000 IU/支)8 000～10 000 IU；連續2 d安排患者夫婦同房。2 d后再次行陰道超聲監測是否排卵,排卵后給予地屈孕酮10 mg,2次/天,連用14 d。

排卵后14 d檢測尿HCG與血β-HCG，陽性者停經45 d左右超聲檢測宮內見孕囊為臨床妊娠。若本周期未獲得妊娠，則繼續本方案累計3個周期(周期可連續，亦可以停藥調理1個周期后繼續治療)，若3個治療周期未妊娠，結束本次治療周期。

對照組于月經周期第3天開始口服六味地黃丸(北京同仁堂科技發展股份有限公司制藥廠),每日3次,每次8丸,連用12 d。并于月經周期第5天開始口服來曲唑2.5～5.0 mg/d,連用5 d,余研究方案及觀察指標同治療組。

1.3 觀察指標 進入周期時于兩組患者月經周期第3天，由固定中醫醫師進行腎陰虛證候評分，并記錄為治療前證候評分；排卵后再次進行腎陰虛證候評分，并記錄為治療后證候評分。根據《中藥新藥臨床研究指導原則》對患者腎陰虛證候進行評分，主癥按癥狀輕、中、重程度，分別計分為2、4、6分；次癥按無癥狀、偶有/輕度、反復/頻發、影響正常生活4種程度，分別計分為0、1、2、3分。記錄患者HCG日(注射HCG當日)內膜厚度及形態、血清E2、LH、P水平及累計臨床妊娠率、早期自然流產率的情況。子宮內膜形態根據Gonen分型[9]可以分為A、B、C三型：A型子宮內膜三線征明顯，宮腔中線回聲明顯；B型子宮內膜均勻相對高回聲，內膜分層結構不清，但與肌層分界清楚；C型子宮內膜均質強回聲無宮腔中線回聲。發生在妊娠12周前非人為因素終止者記錄為早期自然流產。

2 結果

2.1 兩組治療前后腎陰虛證候評分比較 見表1。

表1 兩組治療前后中醫證候評分比較(分，

2.2 兩組子宮內膜厚度及形態比較 治療組HCG日子宮內膜厚度為(10.35±1.56)mm，大于對照組的(8.13±1.16)mm,P<0.05。治療組A、B、C型子宮內膜分別為15、11、0例，對照組分別為8、16、0例，治療組A型子宮內膜患者占比更高(P<0.05)。

2.3 兩組HCG日激素水平比較 見表2。

表2 兩組HCG日激素水平比較

2.4 兩組累計臨床妊娠率及早期自然流產率比較 治療組、對照組累計妊娠率分別為50.0%(13/26)、34.62%(9/26),早期自然流產率分別為7.69%(1/13)、11.11%(1/9)，兩組比較P均>0.05。

3 討論

西醫認為PCOS發病機制涉及環境因素、遺傳因素等多個方面。下丘腦—垂體—卵巢軸調節功能失常是該病發生的根本原因[10]。PCOS不孕癥臨床西醫治療多采用促排卵藥物對癥治療，主要包括來曲唑、氯米芬及尿促性素，以期恢復排卵，誘導形成單個優勢卵泡而達到受孕的目的，但有一定的不良反應，容易導致卵巢過度刺激綜合征、多胎妊娠及妊娠后自然流產[11]。

中醫古籍并無PCOS的記載，根據其臨床癥狀及病因病機，可歸屬于中醫學“月經后期”“月經過少”“閉經”“崩漏”及“不孕”等疾病范疇。《黃帝內經》中有載“腎氣盛,天癸至,沖任通盛,月事以時下,男精壯,女經調,兩精相搏,乃成胎孕”。卵子對于女性而言，是生殖之精,藏于腎,卵子生長發育與腎精充盈密不可分；卵子的正常排出有賴于腎陽鼓動、肝氣疏泄、沖任氣血調暢,各環節需要相互配合，任何一環出現異常,均會出現排卵功能障礙,導致排卵障礙性不孕。《傅青主女科·女科上卷·種子》有“精滿則子宮易于攝精，血足則子宮易于容物，皆有子之道也”，亦有言“種子先調經，血足則易于容物”。調理月經，精血充盈，才能促進卵泡發育成熟及排出，有利于女子受孕。而腎主生殖，經水出于腎，腎虛對于月經及生育的影響巨大。《醫學正傳·婦人科》指出:“腎水既乏，則經血日益干凅。”所以腎虛是PCOS不孕癥患者的核心病因病機，臨床中尤其以腎陰虛較為常見。

中醫藥補腎促生殖有兩千多年的歷史，目前中醫中藥治療PCOS的研究較多，主要集中于中西醫聯合用藥提高患者排卵率、解決排卵障礙，以及通過辨證論治運用中藥改善患者子宮內膜厚度、形態及子宮內膜容受性[12]，進而提高患者的臨床妊娠率。本研究采用自擬補腎促孕方和來曲唑中西醫聯合用藥方案，治療腎陰虛型PCOS不孕癥。六味地黃丸為歷代醫家治療腎陰虛的經典方劑，結合文獻對多囊卵巢綜合征有較好的治療效果，作為自擬補腎促孕方對照用藥，具有代表性。

有研究發現采用補腎調經育子湯聯合來曲唑治療PCOS不孕癥，可提高患者的臨床妊娠率和排卵率，并且降低患者的早期自然流產率[13]。補腎活血方聯合來曲唑治療PCOS不孕癥,可通過改善患者激素水平及其臨床癥狀,增加患者的排卵率及臨床妊娠率[14]。補腎助孕方聯合二甲雙胍片治療腎虛型PCOS不孕癥可以取得顯著的治療效果[15]。本研究發現，治療后治療組與對照組患者的中醫證候評分均有所改善，說明自擬補腎促孕方和六味地黃丸均能有效改善患者腎陰虛證候，具有臨床療效。同時治療組中醫證候評分較對照組低，說明自擬補腎促孕方作用更顯著。HCG日E2水平治療組高于對照組，較高的雌激素水平，可能提示卵泡成熟度好，高質量的卵子或能提高胚胎質量，故治療組累計臨床妊娠率較對照組有升高的趨勢，且早期自然流產率有降低趨勢，但差異無統計學意義。

子宮內膜容受性是指子宮內膜允許胚胎黏附、種植并侵入使子宮內膜間質發生改變，從而使胚胎著床的一種狀態[16]。子宮內膜容受性好，則胚胎著床率高。子宮內膜客受性可從分子生物學、超聲學指標及形態學指標等角度進行評估。子宮內膜的厚度及分型與妊娠結局密切相關，有研究匯總分析19項研究結果顯示，成功獲得臨床妊娠的體外受精—胚胎移植患者在HCG日子宮內膜厚度為0.6～1.7 cm，而臨床妊娠與更高的內膜厚度呈正相關[17]。PEEL等[18]研究結果顯示，HCG注射日妊娠組子宮內膜厚度比未妊娠組厚，不同子宮內膜厚度組患者的臨床妊娠率結果提示，在一定范圍內臨床妊娠率與子宮內膜厚度呈正相關。補腎促生殖在改善子宮內膜方面也有較好的功效，可有效改善不孕癥患者的子宮內膜厚度、分型及血流分布情況，改善子宮內膜的容受性，在胚胎著床方面起到一定積極影響[19-20]。有研究發現補腎活血中藥聯合芬嗎通治療腎陰虛型薄型子宮內膜不孕癥，可以改善患者子宮內膜厚度及子宮內膜容受性，提高患者的臨床妊娠率[21-22]。應用補腎健脾湯可提高患者的雌激素水平，進而提升療效和改善患者的臨床癥狀[23]。自擬補腎活血方聯合氯米芬可以降低中醫證候評分，提高患者的臨床妊娠率[24]。本研究發現治療組HCG日子宮內膜厚度大于對照組，形態優于對照組，可見治療組的子宮內膜厚度及形態可能更有利于胚胎著床；從而有利于提高患者臨床妊娠率，故治療組累計臨床妊娠率較對照組有升高的趨勢，且早期自然流產率有降低趨勢，但差異無統計學意義。

自擬補腎促孕方，方中女貞子、旱蓮草為二至丸，主治肝腎陰虛，出自《證治準繩》，本方取其滋補腎陰之效；熟地，補腎填精；黃精，補氣養陰，健脾益腎；當歸，滋陰補血,養血填精,使精血化生有源;川芎，活血行氣,調暢氣血;制香附，疏肝理氣,調經止血；淫羊藿，取其陽中求陰之意;牛膝，補腎通經,引血下行；山藥，平補脾肺腎；山萸肉，滋腎養陰；白芍，養血斂陰柔肝；遠志，寧心安神，交通心腎；蒼術，燥濕健脾；甘草調和諸藥。綜觀全方,補腎調沖,益氣活血,諸藥合用,使腎精充盈,血脈流暢,經水有源,月經自復,陰陽調和,沖任得養而攝精成孕。

綜上可見，自擬補腎促孕方聯合來曲唑治療腎陰虛型PCOS不孕癥療效肯定，值得臨床工作進一步應用研究。但本研究樣本量較少，后期可通過擴大樣本量深入研究本方提高患者臨床累計妊娠率、降低早期自然流產率的作用機制。