基于臨床—影像組學特征經皮腎鏡取石術后全身炎癥反應綜合征預測模型的建立

王飛，曹海明，董壯，吳宇，谷明利

蚌埠醫學院第二附屬醫院泌尿外科，安徽蚌埠233000

腎結石在成人中很常見，且多為復雜性結石[1]，通常需要住院治療。隨著計算機領域的興起，微創外科手術應運而生，并在治療泌尿系結石疾患中扮演著重要角色。目前，治療上尿路結石的主要方法包括：經皮腎鏡取石術(PCNL)、輸尿管鏡碎石術(URSL)和體外沖擊波碎石(ESWL)。其中，PCNL具有創傷小、清石效率高等優點，是結石直徑較大、多發結石的一線治療方式[2-3]。然而，PCNL后存在一些并發癥，如出血、感染、周圍臟器損傷等。感染是較為常見的并發癥，根據嚴重程度可分為發熱、全身炎癥反應綜合征(SIRS)和尿源性膿毒癥[4]。其中，尿源性膿毒血癥是PCNL后最嚴重的并發癥，可造成多器官衰竭甚至危及生命[5]。據報道[6]，SIRS的發生會大大增加尿源性膿毒血癥的發生風險，曾被認為是尿源性膿毒血癥的第一步。因此，探討術后SIRS發生的危險因素顯得尤為重要。近年來，針對這一問題已有一些臨床預測模型的誕生，但目前大多數研究僅分析了患者的臨床資料。隨著醫學影像技術和人工智能的不斷發展，相關研究人員從圖像中提取高通量定量特征，從而使圖像轉化為可供分析的數據，這導致了影像組學的誕生。最新研究表明，基于影像組學或機器學習的預測模型能夠更好地預測外科手術的療效[7-8]。因此，本研究旨在開發一種新的臨床—影像組學預測模型，用于評估和預測PCNL術后SIRS的發生風險。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2017年—2019年在我院行PCNL治療的208例患者。納入標準：①經PCNL治療成功的上尿路結石患者；②單操作通道(F18～22)且一期PCNL者。排除標準：①不符合入組標準或資料不全者；②各種原因引起的免疫力低下者；③合并其他手術者。208例中，男123例，女85例；年齡22～78(52.12±13.51)歲；手術時間70～170(102.86±26.55)min；術前尿酸137～575(298.29±95.89)μmol/L；Guy′s分級(GSS)：Ⅰ級38例、Ⅱ級83例、Ⅲ級64例、Ⅳ級23例；術前發熱(體溫≥38 ℃)18例；術前血白細胞升高(≥10 000/mL)10例；術前中段尿培養陽性70例；術前合并高血壓62例，糖尿病21例。根據患者術后是否出現SIRS分為SIRS組和對照組。滿足以下2項或2項以上指標的患者，即可診斷為SIRS：①呼吸急促，呼吸頻率>20次/分，或過度通氣PaCO2<32 mmHg;②體溫>38 ℃或<36 ℃；③心率>90次/分；④白細胞計數>12×109/L或<4×109/L或未成熟粒細胞>10%[9]。GSS根據患者CT結果將PCNL復雜性分為四個等級，Ⅰ級：單發結石位于腎臟中下極或腎盂，腎臟解剖學結構正常；Ⅱ級：單發結石位于腎上極或多發結石位于解剖學正常的腎臟；Ⅲ級：多發結石位于解剖學異常的腎臟或腎盞憩室，或部分鹿角形結石；Ⅳ級：完全性鹿角形結石和伴有脊柱畸形和脊髓損傷的結石[10]。

1.2 影像組學資料搜集 本研究涉及的影像組學特征均基于CT(64層MDCT掃描儀)圖像資料分析，流程如下。①影像數據獲取：收集患者術前CT資料，以Dicom文件格式導入3D Slicer(version 4.11.0)圖像分析軟件，構建Radiomics數據庫。②圖像分割：勾畫感興趣區域(ROI)，所有影像組學特征均基于此提取。為了提高準確性，由2名泌尿科醫師與1名影像專業醫師共同完成，并確定整個結石被包含在ROI中。③特征提取：利用計算機程序設計語言工具Python(version 3.8)，使用PyRadiomics語言分析包進行特征值提取計算，共提取出105個影像組學特征，包括一階統計量、基于形狀和大小的特征、紋理特征和小波特征。④數據挖掘分析：對提取的影像組學特征進行數據標化，通過lasso回歸降維以便選取穩健和非冗余的特征，再由所選特征的線性組合按其各自的系數進行加權，并為每個患者計算相應的影像組學評分。

1.3 手術方法 麻醉成功后，患者取截石位，常規消毒、鋪巾。經尿道外口插入F9.8wolf輸尿管硬鏡至膀胱，尋找輸尿管開口并置入斑馬導絲，在導絲引導下插入輸尿管導管，在導管外端連接輸液器后將患者改為俯臥位。遂將患者腰部墊高后消毒、鋪巾。人工腎積水建立后，根據結石位置及腎積水情況選擇合適穿刺點。在超聲輔助下穿刺并置入金屬導絲，在導絲引導下筋膜擴張器可視逐層擴張至腎盞內，保留F18～22外鞘，置入鈥激光后，精準定位結石位置進行碎石并將細碎石渣沖出。探查視野內有無結石殘留及出血，留置雙J管后撤鏡。放置腎造瘺管一根外接引流袋，傷口清潔包扎固定。

1.4 臨床—影像組學列線圖模型構建及驗證 對比兩組患者臨床資料：包括年齡，性別，術前是否發熱，術前是否合并高血壓病、糖尿病，術前尿酸、血白細胞水平，術前中段尿培養陽性及陰性例數，Guy′s分級，手術時間。同時對105個影像組學特征先進行lasso回歸降維，采用最小標準和10倍交叉驗證法，通過引入懲罰調整參數(λ)對模型系數進行壓縮，使無關系數趨向于零，從而實現變量的自動篩選，再與有差異的臨床指標共同納入多因素分析，將獨立危險因素(P<0.05)選入預測模型中。為了在臨床使用模型時更加簡單、方便，應用R軟件進一步將影像組學的非零系數進行提取并賦予評分，正值代表與SIRS發生風險具有正相關性，負值代表負相關，最終以影像組學評分的方式展示在模型中。模型以列線圖方式進行可視化呈現，根據患者資料及檢查結果可以在評分標尺上量出每項危險因素的得分，然后進行相加計算出總分，再根據總分找到所對應的風險指數最終得出患者術后SIRS的發生概率。模型區分度通過計算ROC曲線下面積(AUC)評估，準確性采用GiViTI校準曲線帶考察，臨床決策曲線(DCA)評估臨床收益情況。

2 結果

2.1 兩組臨床資料比較 見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組影像組學評分比較 見圖1。

圖1 lasso回歸篩選影像組學特征及交叉驗證結果

2.3 PCNL術后發生SIRS的臨床—影像組學預測模型 為了避免模型出現共線性問題，將單因素有差異的臨床指標與影像組學評分共同納入多因素分析，以P<0.05為篩選條件，共選出了GSS、性別、術前發熱、術前中段尿培養、手術時間和影像組學評分6個變量，如表2所示。將其視為獨立危險因素，并選入列線圖模型，模型的可視化以列線圖方式呈現(圖2)。區分度評價如圖3所示：AUC為0.915(95%CI:0.869～0.961)。校準度評價如圖4所示：GiViTI校準曲線帶的80%及95%CI區域均未穿過45°對角線，P=0.397，表明模型的預測概率與實際觀測概率無明顯差異。臨床效能評價如DCA(圖5)所示：藍色線代表所有患者均接受治療的凈獲益，黑色線代表所有患者均不接受治療即凈獲益為0,紅色線代表模型的凈獲益。紅色線表明閾值概率在10%～90%的區間時，使用預測模型預測SIRS發生風險并根據結果決定是否治療，比所有患者都接受治療或不治療有著較高的凈獲益。

圖2 臨床—影像組學預測模型列線圖

圖3 預測模型ROC曲線

圖4 預測模型GiViTI校準曲線帶

圖5 臨床決策曲線

表2 208例PCNL患者術后發生SIRS的多因素Logistic回歸分析結果

3 討論

腎結石是泌尿外科的常見病、多發病，常表現為劇烈腰痛、惡心、嘔吐、神志淡漠等[11]，給患者帶來了沉重的負擔。在過去的幾十年里，治療腎結石的手術方法有了很大的進展。對于處理腎積水較重或需要開放手術干預的腎結石，PCNL仍被認為是首選治療方式[2]。但這種一線治療方式會引起許多并發癥，其中以SIRS最為常見[4]。本研究中，SIRS的發生率約為16%，與之前的研究[12]基本一致。SIRS的發生會延長住院時間、增加住院費用，甚至會加大尿源性膿毒血癥和感染性休克的發生風險[6]。

螺旋CT通常作為泌尿系結石的重要影像學檢查方式，但它僅能夠從結石部位、數量、大小等宏觀層面上去評估，尚不能完成如結石成分等微觀層面的分析。雙能CT雖然在一定程度上能夠實現體內預測結石成分，但僅能夠區分出尿酸結石和非尿酸結石，未能對草酸鈣結石、胱氨酸結石或感染性結石等非尿酸結石作出進一步鑒別。眾所周知，不同的結石成分會影響患者治療方式的選擇及預后情況。而影像組學的誕生，使得解決這一難題成為可能。通過影像組學分析可以獲取更詳細的泌尿系結石信息，以便為患者提供個體化治療方案。因此，為了更加準確地預測PCNL術后SIRS的發生風險，本研究開發了一種臨床—影像組學預測模型。該模型是臨床因素和影像組學特征的結合，通過驗證結果證明了這種較為新型的預測模型有著優越的預測能力。

根據多因素分析結果顯示，GSS在兩組患者中存在顯著差異。且從表1中可以清晰地看出，SIRS組GSS為Ⅲ級(47.1%)、Ⅳ級(29.4%)的構成比遠高于對照組。研究結果表明，GSS級別越高術后越容易發生SIRS。GSS常被用來評估腎臟解剖結構、結石負荷、結石位置等因素對PCNL術后結局所造成的影響，這也間接反映了結石本身的復雜程度。一方面，結石直徑越大且數量越多，往往復雜程度越高，復雜性結石通常會導致手術時間的延長。另一方面，較大的結石可能還會引起腎臟和腎盂黏膜損害，進而導致血管破裂和灌注液吸收增加[13]，增加術后感染的風險。安宇等[14]的研究亦得到類似結論，復雜性結石術后往往更容易出現感染、結石殘余等術后并發癥。此外，結石位置的不同會導致術者選擇不同的穿刺點，這會影響手術的安全性及療效。目前這一問題尚存在一定爭議，AMARESH等[15]做了一項前瞻性研究，通過對比上盞入路和下盞入路兩組患者在清石率、手術時間、術中和術后并發癥等方面的差異，得出上盞入路是一種安全有效的方法，可減少手術時間、術中出血，擁有更高的清石率。也有一些研究[16-17]認為后下盞入路相較于上盞入路安全，靠近輸尿管上段在一定程度上能夠降低腎盂內壓力同時減少胸部并發癥的發生。在臨床實踐中，術者可結合患者情況以及個人喜好，合理選擇穿刺入路，盡可能地通過單通道取凈不同腎盞中的結石。

另外，術前合并感染(術前發熱、術前白細胞升高、術前中段尿培養陽性)是術后發生SIRS的關鍵因素[18-19]。對于尿培養陽性的患者，在手術過程中如果發生血管損傷和高腎內壓，易使局部病原體和毒素侵入血液循環，從而發生敗血癥。尤其是那些感染性結石的患者，由于細菌生長過程緩慢并形成具有保護性的生物膜，即使使用了抗生素也難以徹底殺死它們[20]，這些感染物質會在碎石過程中被吸收入血，誘發感染。最近一些研究[21-22]指出，女性患者更容易出現術后感染，這或許與女性尿道短、粗、直等特殊的解剖結構有關。以上幾種因素在本研究中也再次得到了證實，并納入預測模型列線圖中。

近年來，人工智能結合影像學已廣泛應用于泌尿系疾病的診斷、治療、預測預后中，并在泌尿系結石領域取得了引人注目的進展。GROE HOKAMP等[23]收集了200例已使用紅外光譜分析儀確定其成分的結石標本，通過雙能CT結合機器學習算法構建的人工智能預測模型對這些結石進行重新分析，預測總體準確率為91.1%。據報道，放射組學區分感染性結石和非感染性結石的準確率為90.7%。上述已提及，感染性結石會大大增加術后感染并發癥的發生風險[24]。此外，對于不同成分的結石需要消耗的碎石時間及結石粉碎程度亦不相同。碎石時間越長，在操作過程中重新定位的可能性越大，進而增加感染、出血等相關并發癥的發生風險[25]。因此，如果能在術前預測結石成分，就可以優化泌尿系結石的治療，這將會改善患者的預后。ZHENG等[26]通過多中心泌尿系結石放射組學研究，實現了放射組學在取石前識別結石成分，證明了放射組學可作為無創性工具，可以在術前進行結石成分分析。本研究的模型中同樣結合了影像組學特征，且大大提高了預測模型的準確性(AUC=0.915)，與先前的研究[27]相近。

影像組學預測模型是螺旋CT與人工智能相結合的產物，可實現活體軟組織結石的術前預測，具有較高的敏感度、特異度和準確性。對人工智能模型的進一步研究及其在多中心前瞻性臨床試驗中的應用可以幫助外科醫生制定適當的治療和預防計劃[28]。盡管影像組學在評估結石方面已經取得了一定的認可，但目前仍未普及。本研究除了追求模型的準確性外，也同樣重視模型的普適性，故仍然保留了一些臨床因素的分析。然而，本研究也存在一些不足之處，PCNL術后結局受術前、術中、術后等多方因素的影響。其中，術中因素如通道數量、孔徑大小，術中出血量等；術后因素如結石殘余情況都可作為危險因素進行探討。因本研究病例數相對較小，為了盡量控制混雜變量，故重點討論了術前因素。未來仍需擴大樣本量，進行多中心、更加全面地研究。此外，在勾畫ROI時，即使本研究安排2名泌尿科醫師與1名影像專業醫師共同完成，但仍不可避免地存在一定誤差，這些或多或少會影響預測結果。

綜上所述，本研究開發的臨床—影像組學模型對于PCNL術后SIRS的發生具有較好的預測能力，一定程度上可以幫助外科醫師評估手術風險，并根據預測結果決定是否進行藥物干預，從而降低SIRS甚至尿源性膿毒血癥等嚴重并發癥的發生率。