血清ADAMTS13、IL-18對急性ST段抬高型心肌梗死經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后患者預(yù)后的預(yù)測價值

嚴憲才，黃書哲，吳志光，劉錦文，周耀輝

1 中山市中醫(yī)院急診科，廣東中山528400；2中山市中醫(yī)院危重病醫(yī)學(xué)科

急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)為冠心病嚴重類型，是各種原因?qū)е鹿跔顒用}血管嚴重狹窄或完全閉塞引起心肌細胞損傷壞死的疾病，臨床可表現(xiàn)為心力衰竭、惡性心律失常等情況，具有典型缺血性心絞痛和ST段抬高[1]。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)是無靜脈內(nèi)溶栓適應(yīng)證的STEMI患者最有效的再灌注方法，能及時恢復(fù)缺血心肌血流灌注，挽救梗死心肌，在一定程度上降低STEMI患者急性期并發(fā)癥和病死率[2]。但PCI術(shù)后仍然存在主要不良心血管事件(MACE)發(fā)生風(fēng)險，嚴重影響患者預(yù)后[3]。研究表明，炎癥反應(yīng)、動脈粥樣硬化與PCI術(shù)后MACE發(fā)生密切相關(guān)[4]。含1型血小板結(jié)合蛋白基序的去整合素樣金屬蛋白酶成員(ADAMTS)13是ADAMTS的一種亞型，也是一種金屬蛋白酶，不僅可裂解活躍的超大血管性血友病因子(VWF)下調(diào)炎癥和抑制動脈粥樣硬化形成，還可抑制血小板凝集，降低血栓發(fā)生風(fēng)險[5]。IL-18是一種多效能致炎細胞因子，可能參與了冠狀動脈易損斑塊的形成，也與動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)[6]。研究報道，STEMI患者血清ADAMTS13水平降低，IL-18水平升高[7-8]，但關(guān)于二者與患者PCI術(shù)后MACE的關(guān)系尚無研究報道。本研究分析了血清ADAMTS13、IL-18水平與STEMI患者PCI術(shù)后MACE發(fā)生的關(guān)系，并分析二者聯(lián)合對MACE發(fā)生的預(yù)測價值，以期為臨床早期防治MACE提供參考。現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年1月—2020年5月我院收治的213例行PCI的STEMI患者為研究對象。納入標準：①符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[9]診斷標準；②年齡≥18歲；③發(fā)病至入院時間<12 h；④初次確診，具備PCI適應(yīng)證[10]；⑤臨床資料完整。排除標準：①既往血管旁路手術(shù)治療或PCI史者；②近期接受外科手術(shù)治療者；③嚴重主動脈瘤、心瓣膜疾病者；④活動性出血或出血傾向者；⑤PCI術(shù)前48 h使用抗凝藥物者；⑥肝、腎等重要臟器功能損害者；⑦合并免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；⑧先天性心臟病者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者和家屬知情同意。患者入院后根據(jù)《中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南(2016)》[9]接受PCI，術(shù)后通過電話隨訪1年，隨訪截止至2021年5月。根據(jù)是否發(fā)生MACE分為MACE組(52例，其中心源性死亡7例、支架內(nèi)血栓形成7例、不穩(wěn)定型心絞痛13例、血運重建10例、再發(fā)心肌梗死15例)與非MACE組(161例)。

1.2 基線資料收集 收集患者基線資料，包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、基礎(chǔ)疾病(高血壓、糖尿病、高脂血癥)、吸煙史、飲酒史、梗死相關(guān)動脈、Killip分級(Ⅰ～Ⅳ級，分級越高心力衰竭越嚴重)[11]、發(fā)病至入院時間、支架數(shù)目、支架直徑、支架長度和入院時總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇，空腹8 h后的空腹血糖。

1.3 血清ADAMTS13、IL-18檢測 采集患者入院時靜脈血6 mL，3 000 r/min離心10 min(離心半徑12 cm)，-80 ℃保存至檢測。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清ADAMTS13、IL-18，操作嚴格按照試劑盒說明書進行，試劑盒購自上海瓦蘭生物科技有限公司。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 MACE組發(fā)病至入院時間、支架長度長于非MACE組，Killip分級≥Ⅱ級比例、支架數(shù)目高于非MACE組(P均<0.05)。見表1～4。

表1 兩組一般資料比較

表2 兩組梗死相關(guān)動脈情況及Killip分級比較[例(%)]

表3 兩組發(fā)病至入院時間及支架情況比較

表4 兩組血糖、血脂水平比較

2.2 兩組血清ADAMTS13、IL-18水平比較 MACE組血清ADAMTS13、IL-18水平分別為(1 024.34±117.63)ng/mL、(515.61±63.53)pg/mL，非MACE組分別為(1 164.33±118.93)ng/mL、(432.45±74.55)pg/mL，MACE組血清ADAMTS13水平低于非MACE組，IL-18水平高于非MACE組(t分別為-7.399、7.237，P均<0.001)。

2.3 不同Killip分級患者血清ADAMTS13、IL-18水平比較 Killip分級Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級患者血清ADAMTS13水平依次降低，IL-18水平依次升高(P均<0.05)，見表5。Spearman相關(guān)性分析顯示，Killip分級與ADAMTS13水平呈負相關(guān)，與IL-18水平呈正相關(guān)(rs分別為-0.740、0.797，P均<0.001)。

表5 不同Killip分級患者血清ADAMTS13、IL-18水平比較

2.4 STEMI患者PCI術(shù)后MACE發(fā)生影響因素多因素Logistic回歸分析 以發(fā)病至入院時間、Killip分級(≥Ⅱ級=1，<Ⅱ級=0)、支架數(shù)目、支架長度、ADAMTS13、IL-18為自變量，是否發(fā)生MACE(是=1，否=0)為因變量，多因素Logistic回歸分析顯示，發(fā)病至入院時間、Killip分級≥Ⅱ級、IL-18為STEMI患者PCI術(shù)后MACE發(fā)生獨立危險因素，ADAMTS13為獨立保護因素(P均<0.05)。見表6。

2.5 血清ADAMTS13、IL-18水平對STEMI患者PCI后MACE發(fā)生的預(yù)測價值 ROC曲線顯示，血清ADAMTS13、IL-18水平分別為1 127.71 ng/mL、526.57 pg/mL時，預(yù)測STEMI患者PCI術(shù)后MACE發(fā)生的AUC、敏感度、特異度分別為0.791(95%CI：0.730～0.843)、82.69%、62.73%和0.794(95%CI：0.734～0.846)、50.00%、91.93%，ADAMTS13+IL-18預(yù)測STEMI患者PCI術(shù)后MACE發(fā)生的AUC為0.880(95%CI：0.829～0.921)，大于ADAMTS13、IL-18單獨預(yù)測(Z分別為3.546、3.167，P均<0.001)，敏感度、特異度為88.46%、74.53%。

3 討論

STEMI是指急性心肌缺血性壞死，多數(shù)是在冠狀動脈病變的基礎(chǔ)上，發(fā)生冠狀動脈血供急劇減少或中斷，使相應(yīng)的心肌嚴重而持久地急性缺血所致，嚴重威脅人的生命。PCI治療急性心肌梗死可早期有效促進梗死相關(guān)動脈復(fù)通，改善心肌血流灌注狀態(tài)，進而提高瀕臨壞死心肌挽救效果，但PCI術(shù)后心源性死亡、支架內(nèi)血栓形成、不穩(wěn)定型心絞痛、血運重建、再發(fā)心肌梗死等MACE仍然是影響患者治療效果和預(yù)后的主要原因[12]。

表6 STEMI患者PCI后MACE發(fā)生影響因素多因素Logistic回歸分析結(jié)果

炎癥反應(yīng)和動脈粥樣硬化是STEMI發(fā)生發(fā)展及預(yù)后不良的病理基礎(chǔ)[4]。vWF是血漿的重要成分，在內(nèi)皮細胞受刺激、損傷或機體應(yīng)激狀態(tài)下可大量分泌，能同時結(jié)合血小板和膠原纖維，其介導(dǎo)的血小板初始黏附是炎癥發(fā)生的初始階段[13-14]。vWF由內(nèi)皮細胞和巨核細胞合成并儲存在內(nèi)皮細胞的Weibel-Palade小體和巨核細胞—血小板α顆粒中,并在Weibel-Palade小體中形成了多聚體vWF，即超大vWF。超大vWF能通過β2-整聯(lián)蛋白、P選擇素糖蛋白配體1介導(dǎo)的白細胞黏附，在動脈粥樣硬化形成過程中加速炎癥反應(yīng)[15-16]。

ADAMTS13主要由肝星狀細胞分泌，循環(huán)中濃度可因肝損傷而降低，因其能裂解血漿中的vWF，因此又被稱為vWF裂解蛋白酶。ADAMTS13能結(jié)合vWF的cub結(jié)構(gòu)域，將vWF裂解為小分子肽段，減少或抑制vWF作用。因此vWF被認為是內(nèi)皮細胞損傷的重要標志物，而ADAMTS13是vWF的特異性裂解酶，其活性的降低直接影響vWF多聚體的降解能力。臨床研究證實，病理性因素如抗ADAMTS13自身抗體、ADAMTS13突變等均可造成ADAMTS13裂解活性降低，纖溶酶和凝血酶則可通過水解ADAMTS13而降低其酶活性[5]。本研究結(jié)果顯示，STEMI患者血清ADAMTS13水平隨著Killip分級增加而降低，且二者呈負相關(guān)關(guān)系，說明血清ADAMTS13水平隨著STEMI患者心功能降低而降低，分析與STEMI患者炎癥反應(yīng)刺激vWF大量分泌，使ADAMTS13被大量消耗有關(guān)，同時心肌梗死后周圍循環(huán)障礙也可影響肝臟循環(huán)，影響肝功能，降低ADAMTS13表達[17-18]。且本研究結(jié)果顯示，MACE組血清ADAMTS13水平低于非MACE組，且血清高水平ADAMTS13為STEMI患者PCI術(shù)后MACE的獨立保護因素，說明ADAMTS13可能成為預(yù)測MACE發(fā)生的生物標志物，考慮是血清ADAMTS13水平降低患者心功能受損越嚴重，同時ADAMTS13缺乏也會增強vWF介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和動脈粥樣硬化發(fā)展，促進MACE發(fā)生[19]。且有動物研究表明，實驗敲除動脈粥樣硬化小鼠ADAMTS13基因后，小鼠動脈粥樣硬化病變程度增加，動脈壁和全身炎癥反應(yīng)加重[20-21]。本研究ROC曲線結(jié)果顯示，血清ADAMTS13水平預(yù)測STEMI患者PCI術(shù)后MACE發(fā)生的AUC為0.791，說明其能作為MACE發(fā)生的預(yù)測指標。

IL-18是新近發(fā)現(xiàn)的一種前炎癥反應(yīng)因子，主要由巨噬細胞產(chǎn)生，作用于先天免疫和獲得性免疫，能刺激間充質(zhì)細胞、單核細胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α、粒細胞—巨噬細胞集落刺激因子、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶參與動脈粥樣硬化發(fā)生，并促進基質(zhì)金屬蛋白酶表達，降低動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性[6,22-23]。有研究顯示，IL-6是重要的前炎癥細胞因子，可參與機體炎癥反應(yīng)，是促進動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的重要介質(zhì)[24]。IL-18亦為前炎癥反應(yīng)因子，故推測其可能與IL-6擁有相同作用。本研究結(jié)果顯示，STEMI患者血清IL-18水平隨著Killip分級增加而增加，且二者呈正相關(guān)關(guān)系，說明血清IL-18水平隨著STEMI患者心功能降低而增加，與近期李小靜等[25]報道的IL-18與STEMI患者心功能惡化有關(guān)的報道一致。分析與STEMI發(fā)生后激活巨噬細胞胞內(nèi)信號途徑使其活化，誘導(dǎo)IL-18分泌，IL-18介導(dǎo)炎癥加劇組織損傷有關(guān)。結(jié)果還顯示，MACE組血清IL-18水平高于非MACE組，血清高水平IL-18患者MACE概率增加1.014倍，說明血清IL-18水平也可能成為預(yù)測MACE發(fā)生的生物標志物。ROC曲線也證實，血清IL-18水平預(yù)測STEMI患者PCI術(shù)后MACE發(fā)生的AUC為0.794。本研究結(jié)果還顯示，ADAMTS13+IL-18預(yù)測STEMI患者PCI術(shù)后MACE發(fā)生的AUC為0.880，大于各指標單獨預(yù)測，說明二者聯(lián)合能升PCI術(shù)后MACE發(fā)生預(yù)測價值。

本研究結(jié)果還顯示，發(fā)病至入院時間和Killip分級≥Ⅱ級為STEMI患者PCI術(shù)后MACE發(fā)生獨立危險因素，分析是發(fā)病至入院時間越長和Killip分級≥Ⅱ級STEMI患者心肌損傷更嚴重，增加PCI術(shù)后MACE風(fēng)險。

綜上所述，血清ADAMTS13水平降低和IL-18水平升高與STEMI患者心功能降低和MACE發(fā)生有關(guān)，二者聯(lián)合能提升PCI術(shù)后MACE發(fā)生預(yù)測價值。但由于本研究樣本量較少，而且研究中所納入的患者多為本地居民，所以研究結(jié)果的推廣具有一定的地域局限性，未來的研究應(yīng)該納入多地域、大樣本患者，從而使研究結(jié)果更具有代表性。