某院189 例腫瘤患者藥品不良反應及相關性分析*

馬 瑩，劉 浩，吳玉婷

（1.江蘇省泰州市人民醫院藥學部，江蘇 泰州 225300； 2.徐州醫科大學藥學院，江蘇 徐州 221004）

惡性腫瘤嚴重威脅人類生命健康［1］。藥物治療是腫瘤治療的重要方式，可有效降低腫瘤患者的死亡率［2］。抗腫瘤藥物種類繁多，包括細胞凋亡誘導劑、細胞毒制劑、細胞分化誘導劑、新型靶向制劑、基因治療藥物等［3］。通過干擾腫瘤細胞的核酸代謝、與腫瘤細胞的蛋白質和核酸結合、選擇性特異結合致癌位點并發揮作用等方式可抑制腫瘤細胞的生長，達到治療目的，但同時也會對正常細胞、組織、器官造成損害，從而出現藥品不良反應（ADR）。腫瘤患者身體機能較差，對化學治療（化療）藥物的耐受能力較弱［4］。加強腫瘤治療藥物ADR的甄別與管理，對現有ADR報告進行分析總結，找到影響ADR 的因素，及時提出合理化建議，對于做好ADR 的防治意義重大。本研究中回顧性分析了某院2014 年至2020 年由抗腫瘤藥物及輔助用藥引起的ADR，為減少抗腫瘤藥物及輔助用藥ADR 的發生，提高腫瘤患者的生存質量提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

從國家藥品不良反應監測系統中獲取某院2014年至2020 年ADR 報告共1 893 例次，以原患疾病為腫瘤，且使用抗腫瘤藥物及輔助用藥為篩選條件，共篩選得患者189 例（9.98%），并通過醫院信息系統（HIS）檢索病歷，對患者的基本資料（年齡、性別、用藥類別、給藥途徑、ADR分布、ADR發生時間及分級）進行統計。

1.2 統計學處理

采用SPSS 26.0 統計學軟件分析。計量資料以±s表示，行Fisher 精確檢驗；計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗；采用Spearman秩相關檢驗分析ADR嚴重程度、發生時間與患者用藥類型的相關性。檢驗水準α =0.05，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 年齡與性別分布

189例患者中，男82例（43.39%），女107例（56.61%）；年齡21～81歲，50歲以上占75.13%，其中51～60歲最多（30.69%），61～70歲（27.51%）次之。詳見表1。

表1 腫瘤患者的年齡與性別分布（n=189）Tab.1 Distribution of the age and gender of patients with tumor（n=189）

2.2 用藥類別分布

189 例患者的用藥共涉及8 個類別、34 個品種，其中植物來源類藥物最多（32.80%），代表藥物為紫杉醇注射液等；金屬鉑類藥物次之（29.10%），代表藥物為注射用奧沙利鉑等。詳見表2。

表2 ADR報告中腫瘤患者用藥的類別和品種（n=189）Tab.2 Categories and varieties of drugs used by patients with tumor in ADR reports（n=189）

2.3 ADR 分布

189 例患者的ADR 中，血液系統分布最多（56.32%），臨床表現為粒細胞缺乏癥、骨髓抑制、白細胞減少，全身（13.68%）分布次之，臨床表現為過敏反應、發熱、感冒樣癥狀等。詳見表3。

表3 ADR報告中腫瘤患者ADR分布及臨床表現（n=190）Tab.3 ADR distribution and clinical manifestations of patients with tumor in ADR reports（n=190）

2.4 ADR 發生時間相關因素關聯性

189 例患者的ADR 發生在給藥后24 h 以內的有44例。分析發現，ADR 發生時間與患者年齡、體質量、性別、給藥途徑無顯著相關性（P＞0.05），與用藥種類顯著相關（P＜0.05）。詳見表4。

2.5 ADR 嚴重程度相關因素關聯性

189 例患者中，嚴重ADR 最多（157 例），普通ADR（32 例）次之。結果顯示，ADR 的嚴重程度與患者的年齡、體質量、ADR發生時間、用藥類別顯著相關（P＜0.05），與患者性別、給藥途徑（P＞0.05）無顯著相關性。詳見表5。

表5 ADR嚴重程度相關因素關聯性（n=189）Tab.5 Correlation results of factors related to the severity of ADR（n=189）

2.6 ADR 轉歸

189 例患者中，僅1 例（0.53%）未好轉，該報告為注射用紫杉醇（白蛋白結合型）引起的神經毒性，發生機制可能是該藥引起了有髓鞘傳入感覺神經的變性［5］。

3 討論

189例患者中，女性多于男性，與徐偉佳等［6］的研究結果一致。結合年齡來看，年齡≥71歲的男性多于女性，這與邰新娟等［7］的研究中男性患者多為51～80歲、女性患者多為41～70歲不同。這可能與女性相關惡性腫瘤的發病規律及男女對藥物反應敏感程度不同有關。

189 例患者中，41 歲以上最多，該結果與人群癌癥發病率在40歲以上迅速升高的情況相符［8］。40歲以后，人體生理功能開始出現退行性變化，各組織器官功能減退，肝藥酶活性減弱，藥物在體內的代謝速度變緩，導致40歲以上患者ADR發生率較高［9］。

引起ADR 最多的藥物類別為植物來源類抗腫瘤藥，其次為金屬鉑類藥物。主要代表藥品有奧沙利鉑和紫杉醇注射液。奧沙利鉑對結腸癌、直腸癌、卵巢癌均有較好的療效，對胃癌、胰腺癌、膽管細胞癌也有一定療效，且對5-氟尿嘧啶治療無效的大腸癌及對其他鉑類耐藥者仍有效［10］；紫杉醇是世界公認的廣譜抗腫瘤藥物［11］，主要適用于卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌，對胃癌、宮頸癌、頭頸部腫瘤等也有一定療效［12］。這兩類藥物作為治療原患乳腺癌、腸癌、肺癌等占比較高的腫瘤一線用藥［13-15］，理論上是抗腫瘤藥物中ADR 最多、最嚴重的［16］，也與客觀情況相符。

總體來看，最常見的ADR 是血液及造血系統功能障礙，主要包括骨髓抑制、白細胞減少和粒細胞缺乏癥，這類ADR 通常難以預防［17］，且不能通過直接觀察發現，僅憑實驗室指標確診。另一類不易迅速發現的ADR 是肝功能損傷，具體表現為肝功能異常和肝炎，也需實驗室檢查確診。這不利于患者及時接受臨床對癥治療，增加了應對的時間成本及患者面臨的風險。急性ADR中嘔吐、腹瀉及過敏反應等最常見，這類ADR的癥狀較明顯，且可預見和預防，一般轉歸也較好。

從ADR 發生時間來看，多數ADR 發生在用藥24 h后，僅有44 例發生在用藥后24 h 內。結合ADR 臨床表現，常見的遲發性ADR如骨髓抑制、粒細胞缺乏癥、白細胞減少等占比較大，也與該結果相符。189 例ADR 報告中，僅發現用藥類型與ADR 發生時間明顯相關。植物來源類抗腫瘤藥物主要的ADR 有血液毒性、脫發、神經毒性和心毒性［18］，金屬鉑類主要的ADR有血液毒性、消化系統癥狀［19］。抗代謝類藥物最常見的藥物毒性包括腹痛、腹瀉、惡心、骨髓抑制、皮膚毒性等［3］。以上三類藥物占比最大，且均較易引起血液及造血系統功能障礙，而該類ADR常發生在用藥24 h以后，且多在藥物化療后的7～10 d最嚴重［20］，這與ADR發生時間的分布一致。鉑類所致嘔吐、植物來源類導致的過敏反應、輔助用藥和靶向藥物所致皮膚及其附件的損害是發生在24 h 內的主要ADR。上述結果提示，在應用鉑類、植物來源類藥物和輔助用藥時，應特別注意常見急性ADR，應使用止嘔劑、糖皮質激素、抗組胺藥等預防，減輕ADR對患者的困擾。另外，在化療后進行血常規檢查也是必要的。

發生嚴重ADR的患者平均年齡小于發生普通ADR的患者，而平均體質量則重于后者，這與邢玥等［21］的研究結果一致。24 h 后發生的嚴重ADR 明顯多于24 h 內發生的ADR 和24 h 后發生的普通ADR。這說明與急性ADR比較，遲發性ADR造成嚴重后果的可能性更大。用藥類型對ADR 的嚴重程度明顯相關，抗腫瘤激素、抗腫瘤抗生素、烷化劑引起的均為嚴重ADR，植物來源類、金屬鉑類、靶向藥物及抗代謝藥等引起的嚴重ADR 要多于普通ADR，而由輔助用藥所引起的嚴重ADR 則少于普通ADR。從藥物作用機制和強度來解釋，抗腫瘤輔助用藥一般為非細胞毒類藥物，其作用較細胞毒類藥物溫和，對機體的傷害較小，故引起的ADR 相對較輕。以上結果表明，更應關注使用細胞毒類化療藥物的患者在化療間期的身體狀況，定期隨訪交流。

189例患者中，20例在接受化療藥物治療前存在肝功能異常情況，其中，16 例為嚴重ADR，4 例普通ADR中有3 例為新的ADR。這類患者肝臟代謝能力弱，肝藥酶活性弱，藥物在其體內不能及時被代謝，極易出現蓄積和中毒情況。對于這類患者，在選擇抗腫瘤藥物時應特別關注對肝功能的影響，制訂對肝功能影響小的化療藥物方案，實行個體化給藥，并及時給予保肝治療，盡量減少ADR。

對189例患者的報告中的藥品用法用量進行分析，發現有7例存在不合理用藥現象。其中，1例為單次給藥超劑量，6 例為超適應證用藥。嚴格來說，因超劑量和超適應證用藥造成不良影響的屬藥品不良事件（ADE），而非本研究中主要討論的ADR。7 例ADE 分布于不同年齡段，51～60 歲和71～80 歲最多。而在用藥合理的182 例患者的報告中，51～60 歲最多，可見當出現不合理用藥時，高年齡段發生ADR 的比例增大，推測為老年人代謝功能減弱，耐受性較差，對不合理用藥尤其是超劑量用藥更敏感，較中青年患者ADR 發生率高。腫瘤治療由于疾病的特殊性，很多藥品說明書的更新滯后于臨床指南和循證醫學，且腫瘤治療后期由于耐藥經常導致一、二線藥物治療失敗，此時醫師會根據患者的個體情況嘗試其他化療方案，故最易出現超藥品說明書用藥現象。超藥品說明書用藥不一定是不合理用藥，但醫師需遵循醫院的超藥品說明書用藥流程，做好申請、審批、備案和患者的知情同意，并做好ADR 的應急預案，以確保患者的用藥安全。

綜上所述，加強對抗腫瘤藥物及輔助用藥ADR 的監測，了解其ADR 的特點和規律，做好預防工作，可為臨床安全、合理、個性化用藥提供參考。