二甲雙胍與胰腺癌患者總生存期獲益相關性Meta 分析*

王海明，馬 良，果茵茵，黨翔吉，宋 霞△

（1.蘭州大學第二醫院西固醫院·甘肅省蘭州市西固區人民醫院，甘肅 蘭州 730060； 2.青海油田醫院，甘肅敦煌 736202； 3.蘭州大學第二醫院，甘肅 蘭州 730030）

據2019 年全國癌癥統計顯示，胰腺癌位居我國惡性腫瘤發病率第10 位、死亡率第6 位，且男性發病率高于女性。由于高度侵襲性及抗藥性，胰腺癌預后較差，5 年生存率僅4%［1］。已有研究證實，胰腺癌的預后與2 型糖尿病密切相關［2-3］。二甲雙胍是2 型糖尿病的一線治療藥物，其潛在抗癌活性也得到越來越多的研究。二甲雙胍可誘導AMPK 依賴和非依賴的基因/途徑，從而抑制癌細胞的生長、遷移，并誘導其凋亡［4-5］；可通過調節PI3K/Akt/mTOR 信號通路，提高胰腺癌細胞對化療藥物的敏感性［6］；還可抑制線粒體中電子傳遞鏈的復合物I，引起癌細胞的生物能量應激，使癌細胞依賴糖酵解產生三磷酸腺苷（ATP）［7］。基于體外實驗結果，多項臨床試驗也已證實二甲雙胍對癌癥的治療有益［8-10］。本研究中在綜合現有證據、亞組變量的基礎上，系統評估二甲雙胍對胰腺癌患者總生存期（OS）的影響，為胰腺癌的臨床治療提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

計算機檢索PubMed，Embase，The Cochrane Library數據庫，檢索時限為各數據庫自建庫起至2021 年7 月31 日。采用主題詞與自由詞結合的檢索方式，英文檢索詞 為“Metformin”“PancreaticNeoplasms”“Gastrinoma”“Glucagonoma”“Somatostatinoma”“Vipoma”“Pancreatic Intraductal Neoplasm”，并對參考文獻進行人工檢索。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準：隊列研究；患者經組織病理學確診為胰腺癌（除胰腺神經內分泌癌），可合并或不合并糖尿病，不區分國籍、種族及年齡；對照組患者未給予二甲雙胍，或給予安慰劑、其他降糖藥物治療，觀察組患者給予二甲雙胍；結局指標包括OS、風險比（HR）及其95%置信區間（CI）；文獻語種僅限英語。

排除標準：會議摘要、薈萃分析、綜述、評論等；研究內容重復發表的，選擇最新研究；無法獲取結局指標。

1.3 文獻篩選與資料提取

檢索結果導入EndNoteX8文獻管理軟件自動去重，由2 名研究員分別進行文獻篩選及數據提取。如有異議，則由第3 位研究員決定。提取數據使用預定信息提取表，提取內容包括作者信息、發表年份、研究類型、國家、背景、種族、疾病信息（癌癥階段、有無糖尿病）、樣本量、有無時間偏倚、OS的HR及其95%CI、隨訪時間。

1.4 文獻質量評價

由2 名研究員采用新紐卡斯爾- 渥太華規模（NOS）量表，分別從以下方面對納入文獻進行質量評價：1）研究人群選擇，觀察組的代表性計1分，對照組的選擇方法計1 分，暴露因素的確定方法計1 分，確定研究起始時尚無觀察的結局指標計1 分；2）組間可比性，設計和統計分析時考慮觀察組和對照組的可比性計2分；3）結果測量，研究對結果的評價充分計1 分，結果發生后隨訪時間足夠長計1分，觀察組和對照組隨訪充分計1分。滿分9分，低于6分為低質量文獻。

1.5 統計學處理

采用Stata 12.0 統計學軟件分析。研究資料以HR和95%CI表示，各研究間如無統計學異質性（I2＜50%，P ＞0.1），則采用固定效應模型分析；反之則采用隨機效應模型分析；采用敏感性分析檢驗合并效應值的穩健性，如存在高度異質性，則進行亞組分析；采用倒漏斗圖及Egger 線性回歸評估發表偏倚。

2 結果

2.1 納入文獻一般情況

共獲得相關文獻1 276 篇，最終納入20 篇［11-30］。篩選流程及結果見圖1。共納入患者45 238例，其中觀察組14 660例，對照組30 578例。納入研究的NOS評分≥6分，均為高質量文獻。納入研究的基本特征和NOS評分見表1。

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 OS

20 篇文獻［11-30］均有報道。各研究間存在異質性（I2=71.7%，P=0.000），采用隨機效應模型分析。結果表明，觀察組患者的OS 顯著長于對照組［HR= 0.87，95%CI（0.80，0.95），P=0.002］。詳見圖2。

圖2 二甲雙胍與胰腺癌總生存期相關性的Meta分析森林圖Fig.2 Forest plot of Meta - analysis：Correlation between metformin and OS of patients with pancreatic cancer

2.3 亞組分析結果

研究地域：7 篇文獻［11-12，16，18，20，26，28］均有報道，在亞洲國家中，觀察組患者的OS 顯著長于對照組［HR=0.72，95%CI（0.64，0.82），P= 0.000］；13 篇 文獻［13-15，17，19，21-23，24-25，27，29-30］報道，在西方國家中，未發現相同結果，且異質性較大。

研究背景：11 篇文獻［11-12，18-22，25-26，28，30］報道，基于醫院的各研究中，觀察組患者的OS 顯著長于對照組［HR= 0.72，95%CI（0.59，0.88），P= 0.001］；9 篇文獻［13-17，23-24，27，29］報道，基于人群的各研究中，觀察組患者的OS 與對照組無顯著差異［HR= 0.94，95%CI（0.87，1.03），P=0.182］。

是否合并糖尿病：14 篇文獻［12-13，16，18-21，24-30］報道，二甲雙胍可顯著延長胰腺癌合并糖尿病患者的OS［HR=0.86，95%CI（0.76，0.97），P=0.016］。

癌癥分期：4 篇文獻［20，26-28］報道，胰腺癌處于Ⅲ-Ⅳ期觀察組患者的OS 與對照組無顯著差異［HR=0.98，95%CI（0.67，1.44），P= 0.921］；15 篇 文獻［11-19，21-25，30］報道，處于Ⅰ-Ⅱ期［HR=0.76，95%CI（0.67，0.86），P= 0.000］，Ⅰ- Ⅳ期的觀察組患者的OS 顯著長于對照組［HR= 0.87，95%CI（0.79，0.96），P=0.006］。

時間偏倚：13 篇文獻［11-12，15-17，20-23，25-26，28，30］報道，存在時間偏倚，觀察組患者的OS 顯著長于對照組［HR= 0.77，95%CI（0.66，0.90），P= 0.001］；7 篇文獻［13-14，18-19，24，27，29］報道，排除時間偏倚后，觀察組患者的OS 與對照組無顯著差異［HR= 0.96，95%CI（0.87，1.06），P=0.399］。亞組分析結果見表2。

表2 亞組分析結果Tab.2 Results of the subgroup analysis

2.4 敏感性分析及發表偏倚

對OS 的敏感性分析結果表明，任意剔除1 篇文獻或2 個 大 樣 本 文 獻［14，17］時 均 未 影 響 總 體 的HR和95%CI；對15 篇 高 質 量（NOS 評 分≥7 分）隊 列 研究［11-13，16，18-19，21-24，26-30］的敏感性分析結果表明，總體效應量穩健、可靠。以評價OS 的指標HR繪制倒漏斗圖，各研究在無效線兩側分布基本對稱，詳見圖3。Egger線性回歸檢驗（P=0.262）表明未發現發表偏倚。

圖3 OS相關性分析倒漏斗圖Fig.3 OS related funnel plot

3 討論

本研究中納入了20 項隊列研究、45 238 例來自單中心或多中心的胰腺癌患者，在一定程度上減少了發表偏倚，是目前有關二甲雙胍與胰腺癌患者OS 獲益相關性最大樣本量的Meta 分析，定量分析結果顯示，二甲雙胍暴露可明顯延長胰腺癌患者的OS。但在亞組分析中，二甲雙胍與OS獲益相關性存在爭議。

亞組分析結果顯示，二甲雙胍的暴露與亞洲國家人群的OS 獲益明顯相關，但在西方國家人群中尚未發現此相關性，可能與西方國家高糖高脂飲食習慣相關；研究背景分析結果提示，醫療機構收集的患者預后數據較優，這可能與住院患者可獲得更好的醫療照護、依從性更佳、數據完整度較高相關，但此相關性需要更多數據證明。癌癥分期對于可切除胰腺癌患者預后的確切影響尚不清楚，但其他可切除腫瘤的臨床試驗數據表明癌癥分期與預后有明顯相關性［31-32］。亞組分析結果提示，二甲雙胍與Ⅰ- Ⅱ期患者良好的OS 明顯相關，與上述研究結論一致。此外，針對包含有不同癌癥分期（Ⅰ- Ⅳ）的12 項研究進行定量評估，結果顯示，二甲雙胍暴露可延長胰腺癌患者的OS。考慮到參與這12 項研究的患者主要是不可切除或轉移性癌癥人群，其中E 等［14］的研究包括12 572 例患者，占比40.67%，BEG 等［17］的研究包括13 702例患者，占比61.90%，且這2 項研究均證明胰腺癌的生存率與二甲雙胍的使用無關，故推測癌癥早期患者的試驗數據可能對整體估計有積極影響。

癌癥患者的生存期還會受原始研究中其他因素如糖尿病的影響，已有研究證實胰腺癌與糖尿病之間有潛在相關性。糖尿病是胰腺癌發生的危險因素，反之，胰腺癌可導致外周胰島素抵抗和胰島細胞損傷。對14 項胰腺癌合并糖尿病患者的研究結果表明，使用二甲雙胍可明顯延長OS，這一結果與一項比較二甲雙胍治療組與非治療組對糖尿病合并卵巢癌、乳腺癌和結直腸癌患者生存期影響的研究結論一致［33］，且HWANG 等［27］的研究表明，糖尿病持續時間及糖尿病并發癥并不是胰腺癌患者在二甲雙胍暴露狀態下獲益與否的影響因素，無論干預組是新接觸二甲雙胍或既往接觸過二甲雙胍的受試者，單因素和多因素分析均得出相同結論，即二甲雙胍暴露與晚期胰腺癌患者死亡率升高趨勢相關。但晚期癌癥本身就會導致預后不良，故糖尿病類型、病程及并發癥等因素對胰腺癌患者生存期的確切影響尚需進一步研究。

如果未充分考慮二甲雙胍暴露起始時間，Meta 分析的結果可能存在時間偏倚所致的非預期性偏差，因此對時間偏倚進行了亞組分析。正如WEI等［34］報道的，同樣的7 項研究被納入無時間偏倚治療組中，合并HR值顯示二甲雙胍應用與胰腺癌患者的生存結局間無相關性，與既往報道的2 項隨機對照試驗的數據一致［35-36］。相反，13 項存在時間偏倚的研究顯示，胰腺癌診斷后使用二甲雙胍顯示出有益的效果，此結果可能存在爭議。為進一步驗證，本研究中納入癌癥分期均在Ⅰ-Ⅳ期的無時間偏倚的5 項研究［13-14，18-19，24］，結果顯示二甲雙胍的使用并未延長胰腺癌患者的OS，這與之前的癌癥分期分析結果相反。若將二甲雙胍的暴露起始時間作為一個時間變量，采用帶時變協變量Cox模型則可減少這種偏差［37］。

Meta 分析結果表明，二甲雙胍暴露可延長胰腺癌患者的OS，但在亞組分析中，尤其是對存在時間偏倚的隊列研究的分析中，這種效應有限，故二甲雙胍作為輔助抗癌藥物的應用仍需謹慎。

本研究也存在以下局限性：1）研究僅涵蓋已發表的英文文獻。2）參與薈萃分析的大多數患者為白種人，普遍性不足。3）二甲雙胍暴露的條件，如二甲雙胍的劑量強度及使用起始時間不一致。隨機對照試驗表明，血漿中二甲雙胍濃度與胰腺癌患者的生存率呈正比［36］，這與CERULLO等［23］的研究結果一致，但與E等［14］的研究結果不同，后者提示二甲雙胍的劑量強度應是預后變量。然而由于數據有限，并未對該因素進行敏感性分析。4）除二甲雙胍外，其他抗糖尿病藥物，如磺脲類藥物［37］、噻唑啉二酮［38］和二肽基肽酶4 抑制劑［39］已被證明與抗癌有關。本研究中僅有3項報告調整了其他抗糖尿病藥物的影響，這可能不利于得出二甲雙胍對胰腺癌治療有益的確切結論。

綜上所述，由于糖尿病、癌癥分期、二甲雙胍初始使用時間和其他抗糖尿病藥物等因素，二甲雙胍對胰腺癌患者OS 獲益的影響仍存在爭議。未來仍需高質量的前瞻性研究設計來提供更具說服力的證據。