肺炎鏈球菌感染致可逆性胼胝體壓部病變綜合征1例并文獻復習

謝蕎琎，劉洪，陳薇，羅華，陶濤

西南醫科大學附屬醫院神經內科，四川瀘州646000

可逆性胼胝體壓部病變綜合征(RESLES)是GARCIA-MONCO等[1]于2011年提出的一個臨床影像綜合征，是在TADA等[2]提出的“伴胼胝體壓部可逆性病變的輕度腦炎/腦病(MERS)”這一概念上，歸納總結各種病因引起的以胼胝體壓部可逆性病變為特征的一種影像學表現。RESLES病因包括癲癇發作及抗癲癇藥物使用、感染、代謝因素及其他原因等[1]，感染是RESLES的主要病因，且以病毒感染為主[3]，細菌感染極為少見。本研究報道了1例與肺炎鏈球菌感染相關的RESLES，并進行文獻復習，進一步總結細菌感染相關的RESLES的發病機制、臨床表現、影像學特征、治療及預后，從而加深對該疾病的認識。

1 臨床資料

1.1 一般情況 患者男，23歲，因“持續性頭痛伴惡心嘔吐10 h余”入院。病前有感冒受涼病史，主要表現為反復高熱(體溫最高達39 ℃)、寒戰、頭痛、嘔吐伴意識水平下降，無肢體無力、抽搐、大小便失禁等。既往史：15+年前于當地醫院診斷“腦膜炎”。個人史及家族史無特殊。

1.2 體格檢查 體溫:38.3 ℃，脈搏:86次/分，呼吸:19次/分，血壓:110/70 mmHg。心肺腹查體未見明顯異常。神經系統查體：嗜睡，高級神經活動檢查不配合。雙眼無上眼瞼下垂，眼球位置居中，雙眼球各方向活動到位，無眼震，瞳孔等大形圓，直徑約4.0 mm，光敏。雙側鼻唇溝對稱，伸舌居中，舌肌無萎縮，肌束無震顫。四肢肌力V級，肌張力正常，指鼻試驗、跟膝脛試驗穩準，閉目難立征-，腱反射對稱++，頸阻+，克氏征+，病理征-。

1.3 診療經過 入院后完善相關檢查，血常規：白細胞28.96×109/L，中性粒細胞26.87×109/L，中性粒細胞率92.80%；降鈣素原10.57 ng/mL；電解質：鉀3.15 mmol/L，鈉134.0 mmol/L，氯98.3 mmol/L；心力衰竭標志物:肌紅蛋白81.61 μg/L，N-末端腦利鈉肽前體1 060.00 ng/L；肝腎功、血脂、凝血功能、新型冠狀病毒核酸檢測、血培養、自身抗體譜+ANCA、結核菌素試驗、γ-干擾素釋放試驗未見明顯異常。心電圖、胸部CT、頭顱CT、泌尿系統超聲未見明顯異常。腰椎穿刺結果顯示腦脊液無色混濁，壓力100 cmH2O；腦脊液常規：白細胞1 733×106/L，多核細胞94%；腦脊液生化：乳酸脫氫酶131.8 U/L，葡萄糖2.56 mmol/L，乳酸9.70 mmol/l，氯119.2 mmol/L，蛋白1.313 g/L；腦脊液涂片查真菌+細菌、抗酸桿菌、隱球菌及腦脊液培養均陰性。腦電圖：中度異常(雙側彌漫性theta慢波活動背景，伴delta慢波活動增多)。初步考慮診斷：顱內感染，細菌性腦膜腦炎。予以頭孢曲松鈉+莫西沙星抗感染、甘油果糖及甘露醇脫水降顱內壓、維持內環境穩定等治療。進一步完善頭顱增強MRI，結果顯示胼胝體壓部異常信號影，DWI呈稍高信號，ADC值降低，T1WI呈稍低信號，T2WI/FLAIR呈略等高信號，增強未見強化。考慮診斷MERS，查閱相關文獻提示MERS多為病毒感染導致，經驗性予以阿昔洛韋抗病毒治療。3 d后，腦脊液宏基因二代測序(mGNS)(金域)檢查顯示肺炎鏈球菌感染。修正診斷為肺炎鏈球菌感染導致的RESLES，停用阿昔洛韋、鹽酸莫西沙星等藥物，繼續予以頭孢曲松鈉抗菌治療。此時，患者頭痛癥狀完全緩解，停用甘露醇、托拉塞米等藥物。多次復查電解質提示低鉀低鈉血癥(鈉118～134 mmol/L,鉀3.14～3.35 mmol/L)。抗感染治療10 d后，復查腦脊液結果示腦脊液無色透明，腦脊液壓力250 cmH2O；腦脊液常規：白細胞50×106/L，多核細胞6%；腦脊液生化:乳酸脫氫酶18.2 U/L，葡萄糖2.64 mmol/L，乳酸1.97 mmol/L，氯124.7 mmol/L，蛋白質0.677 g/L；腦脊液涂片查真菌+細菌、抗酸桿菌、隱球菌及腦脊液培養均陰性。復查頭顱MRI平掃未見異常信號，原胼胝體壓部異常信號消失(圖1)。復查血常規、降鈣素原、電解質正常。患者好轉出院。

注：圖A、B為2020-09-11頭顱MRI，示胼胝體壓部異常信號影，DWI高信號；圖C、D為2020-09-24復查頭顱MRI。

1.3 文獻復習及結果 以“Mild encephalitis/encephalopathy with a reversible splenial lesion”“Reversible splenial lesion syndrome”“胼胝體壓部病變”“可逆性”為關鍵詞，檢索詞檢索PubMed、知網、萬方數據庫，以2015—2020年為限，加上本病例在內，共搜集20例有確切病原菌感染所致的RESLES病例，剔除資料不全病例及不符合要求病例3例。

17例中，男10例、女7例，年齡2.5～51歲，成年人7例、青少年及兒童10例，中國籍7例、日本籍5例、澳大利亞籍1例、美籍印裔1例、3例患者國籍不詳。15例有前驅感染史，16例有發熱病史，11例表現為中高熱；神經系統癥狀多表現為精神行為異常(10例)、意識障礙(8例)、癲癇(4例)、頭痛(3例)、共濟失調(2例)、震顫(2例)、構音障礙(2例)、自主神經功能紊亂(2例)、吐詞不清(1例)；神經系統查體頸阻陽性4例，腦膜刺激征陽性1例。15例炎性指標有不同程度上升，10例有低鈉血癥(鈉118～136 mmol/L)。14例完善腦脊液檢查，腦脊液壓力增高3例，腦脊液檢查提示白細胞0～1 773×106/L，蛋白0.12～1.94 g/L，糖1.9～6.27 mmol/L。細菌檢出方法：尿培養6例，血培養3例，痰培養2例，糞便培養、腦脊液培養、mNGS、尿抗原檢測、血+尿培養各1例；病原菌為大腸桿菌5例，糞腸球菌、肺炎鏈球菌、肺炎克雷伯桿、傷寒沙門菌各2例，李斯特細菌、甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌、軍團菌、空腸彎曲菌各1例。7例完善腦電圖檢查，4例表現為慢波。16例影像學表現為孤立的胼胝體壓部可逆性病變，1例累及胼胝體外白質。頭顱MRI病變消失時間為7～90 d，12例在1個月內消失。治療上，94.1%患者予以抗菌治療，4例予以抗病毒治療，明確病原菌后，停用了抗病毒藥物并針對病原菌調整了抗菌治療方案。1例予以補鈉治療，2例予以丙種球蛋白和激素治療。所有患者預后良好，未遺留后遺癥。

2 討論

既往報道的RESLES患者以兒童病例居多[1,2,4]，在本研究納入的17例病例中年齡、性別無明顯差異，這可能與既往報道中有明確細菌病原菌感染相關的RESLES病例較少有關。

RESLES病因復雜多樣，包括與癲癇發作及抗癲癇藥物使用、感染因素(病毒、細菌、支原體)、代謝因素(低鈉血癥、高糖血癥、低糖血癥)、藥物濫用(甲硝唑、奧氮平)、自身免疫性疾病(川崎病、系統性紅斑狼瘡)和其他因素等[5]。MASIELLO等[6]報道感染因素占RESLES的64.2%，然而細菌感染卻不到10%。本研究對2015—2020年中英文文獻復習，共找到17例有確切細菌病原體感染的RESLES。病原菌包括大腸桿菌、肺炎鏈球菌、糞腸球菌、肺炎克雷伯桿菌、傷寒沙門菌、李斯特細菌、甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌、軍團菌和空腸彎曲菌。以血培養、痰培養、尿培養、糞便培養、腦脊液培養等傳統檢出方法為主，僅1例使用mGNS法。mGNS是一種新型DNA/RNA測序方法，不受抗生素使用影響，不依賴培養結果，直接從樣本中獲得病原體核酸序列信息，對細菌、病毒、真菌及特殊病原體均有較好的檢出率[7]。推測既往細菌感染相關的RESLES報道較少的原因，除疾病本身情況和抗生素使用情況相關外，可能還受到檢驗技術的限制。

目前RESLES的發病機制尚不完全清楚，有學者提出了髓鞘內及髓鞘間隙水腫[8]、低鈉血癥、炎性反應[9-10]、遺傳、氧化應激等假說，與細菌感染相關的RESLES發病機制更不明。本研究中，16例(94.1%)患者有發熱，10例(58.8%)患者有低鈉血癥，4例(23.5%)患者表現為癲癇。研究表明，發熱[11]、癲癇[1]、低鈉血癥等引起水電解質紊亂，促使抗利尿激素異常分泌，加重髓鞘內及髓鞘間隙水腫的發生，推測水電解質紊亂、髓鞘內及髓鞘間隙水腫是細菌相關RESLES的發病機制之一。本研究中，16例(94.1%)患者有不同程度炎性指標的上升，推測炎性反應參與了細菌相關RESLES發病機制。SWART等[12]認為IL-6可以通過調節抗利尿激素的非滲透性釋放，加重腦水腫。YEOM等[13]報道了1例大腸桿菌感染合并內毒素血癥的MERS，KOSAMI等[14]報道了1例甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌合并中毒性休克綜合征的MERS，或許提示細菌通過釋放內毒素或外毒素觸發炎癥級聯反應參與RESLES的發病機制。有學者在RESLES的患者中觀察到尿β2-MG的升高，認為過度免疫反應是RESLES發病機制之一，KASUGA等[15]報道在大腸桿菌感染的1例RESLES患者中同樣觀察到升高的尿β2-MG，但并未對此進一步探討，過度免疫反應是否是細菌感染所致RESLES的發病機制還有待進一步研究。本研究中，盡管有來自澳洲、美洲的病例報道，但12例(70.6%)的病例來自亞洲國家，提示在細菌感染相關的RESLES中，遺傳易感性這一觀點不容忽視。

本研究納入的17例病例中，15例(88.2%)患者有與前驅感染的相符先兆癥狀。16例(94.1%)患者有發熱，11例(64.7%)為中高熱。前驅感染癥狀包括泌尿、呼吸、血液系統等非中樞神經系統感染癥狀，提示并非只有中樞神經系統感染才能引起RESLES。神經系統癥狀多表現為精神行為異常、意識障礙、癲癇等，與既往研究[16]一致，提示細菌感染相關的RESLES神經系統表現并無明顯特異性。

頭顱MRI是確診RESLES的主要方法[17]。有學者根據病灶累及位置將RESLES分為Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型僅累及胼胝體壓部，Ⅱ型除累及胼胝體壓部外，還累及胼胝體外白質[18]。典型RESLES病灶在T1WI呈稍低或等信號，T2WI/FLAIR呈稍高信號，DWI呈高信號，ADC呈低信號，病灶增強無明顯強化。本研究中，16例(94.1%)患者影像學表現為孤立的胼胝體壓部可逆性病變，僅1例(5.9%)累及胼胝體外白質，提示細菌感染相關RESLES頭顱MRI表現多為Ⅰ型。既往研究認為RESLES病灶多在1個月內消失[16]，而在本研究中，11.8%患者病變消失時間大于1個月，這可能與患者隨訪積極性、隨訪醫從性有關。

RESLES的治療與病因有關，本研究16例(94.1%)患者予以抗菌治療效果良好，提示針對病原菌給予特異性抗菌治療是與細菌感染相關的RESLES主要治療方法之一。目前暫沒有直接證據表明激素或丙種球蛋白在RESLES治療中的特殊意義。

綜上可見，細菌感染相關的RESLES先兆癥狀與前驅感染相關，神經系統癥狀表現為精神行為異常、意識障礙、癲癇等，頭顱MRI多表現為孤立的胼胝體壓部可逆性病變，病原菌還可以用mGNS法檢出，針對病原菌予以抗菌治療預后良好。