血清NGAL、BNP水平在多重耐藥菌血流感染早期診斷中的價值分析

毛穎佳，王曉紅，李連友，王原，李玲

血流感染(bloodstream infection，BSI)是臨床較為常見的全身感染性疾病，其發展迅速，可損害機體各器官功能，甚至引起患者死亡[1-2]。近年來，由于廣譜抗菌藥物的濫用，多重耐藥菌在BSI占比逐漸升高，可直接影響BSI患者的治療效果，增加患者及醫院負擔[3-4]。此外，血培養雖是判斷BSI的金標準，但耗時較長、陽性率低，延誤病情診斷，使患者錯過最佳治療時機，因此，可通過借助感染相關指標，盡早確定多重耐藥菌BSI，給予合理抗菌藥物至關重要[5]。研究發現，中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)在尿路感染患者中水平異常，其具有輔助診斷尿路感染的潛在價值[6]；另外，腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)在肺部感染患兒中水平較高，其可作為診斷肺部感染、評估患兒病情的有效指標[7]。基于此，本研究通過測定血清NGAL、BNP在多重耐藥菌BSI患者中的水平，旨在分析二者是否可診斷多重耐藥菌BSI，為臨床提供參考，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年5月—2021年4月赤峰市醫院收治多重耐藥菌感染患者480例進行研究，男268例，女212例；年齡30～80(50.78±12.80)歲，且同時進行血培養，按血培養結果分為血培養陰性組(n=379)、血培養陽性組(n=101)，2組患者的性別、年齡、基礎疾病及應用呼吸機、氣管插管、置入胃管等比較，差異無統計學意義(P>0.05)，與血培養陰性組比較，血培養陽性組置入尿管、深靜脈置管患者占比較高(P<0.05)，見表1。本研究獲得醫院倫理委員會批準(審批號LTDS-2017094)，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準：①年齡>18歲；②臨床檢查資料完整。(2)排除標準：①反復送檢的感染患者；②血培養呈現多種細菌混合感染的患者；③既往存在器官移植者；④既往存在血液系統疾病者。

表1 2組多重耐藥菌感染患者臨床資料比較

1.3 觀測指標與方法

1.3.1 血樣收集：患者治療前采取肘靜脈血約5 ml，分成2份，1份離心獲得血清；1份進行血培養、細菌鑒定。

1.3.2 血培養、細菌鑒定：利用全自動血培養儀(型號BacT/ALERT 3D，法國梅里埃公司)及配套培養瓶對血樣進行血培養；采用全自動細菌鑒定儀(型號Bact/ALERT Virtuo，法國梅里埃公司)鑒定菌種。

1.3.3 血清NGAL、BNP水平檢測：分別按照人NGAL(北京索萊寶科技有限公司)、BNP(南京森貝伽生物科技有限公司)酶聯免疫吸附試劑盒說明書制備NGAL、BNP的標準樣品溶液，于450 nm處以酶標儀(型號CLARIOstar Plus，德國BMG公司)測定標準品溶液吸光度，繪制NGAL、BNP的回歸曲線。取適量血清，測定吸光度，結合NGAL、BNP的回歸方程，計算血清NGAL、BNP水平。

2 結 果

2.1 細菌培養鑒定 多重耐藥菌感染患者480例中血培養陽性101例(21.04%，血培養陽性組)，血培養陰性379例(78.96%，血培養陰性組)。101例血培養陽性患者中革蘭陽性(G+)菌感染者41例(40.59%，G+亞組)，革蘭陰性(G-)菌感染者60例(占59.41%，G-亞組)。

2.2 2組血清NGAL、BNP水平比較 與血培養陰性組比較，血培養陽性組患者血清NGAL、BNP水平升高(P<0.05)，見表2。

表2 2組患者血清NGAL、BNP水平比較

2.3 血培養陽性組亞組患者血清NGAL、BNP水平比較 與G-亞組比較，G+亞組患者血清NGAL、BNP水平降低(P<0.05)，見表3。

表3 2亞組患者血清NGAL、BNP水平比較

2.4 血清NGAL、BNP對多重耐藥菌BSI的診斷價值 ROC曲線顯示，血清NGAL診斷多重耐藥菌BSI的AUC為0.852(95%CI0.806～0.898)，血清BNP為0.866(95%CI0.816～0.916)，兩者聯合為0.931(95%CI0.901～0.962)，高于NGAL、BNP各自單獨診斷者(Z/P=2.820/0.005、2.129/0.033)，見表4、圖1。

注：NGAL.中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白；BNP.腦鈉肽

2.5 血清NGAL、BNP對多重耐藥G-菌BSI的診斷價值 ROC曲線顯示，血清NGAL診斷多重耐藥G-菌BSI的AUC為0.887(95%CI0.824～0.950)，血清BNP為0.660(95%CI0.554～0.766)，兩者聯合為0.893(95%CI0.833～0.954)，高于BNP單獨診斷者(Z/P=3.742/0.000)，但與NGAL單獨診斷者比較差異無統計學意義(Z/P=0.135/0.893)，見表5、圖2。

表4 血清NGAL、BNP對多重耐藥菌BSI的診斷價值

表5 血清NGAL、BNP對多重耐藥G-菌BSI的診斷價值

注：NGAL.中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白；BNP.腦鈉肽

3 討 論

BSI是由各種毒素、病原菌微生物進入血液循環，引發全身感染、炎性反應及中毒反應，使患者血壓降低，纖溶、凝血系統發生改變，器官功能發生障礙的一種嚴重疾病，其起病隱匿、缺少特異性癥狀，早期難以診斷[8-9]。另外，臨床常以血培養診斷BSI，其在BSI診治中起重要的指導作用，但血培養結果影響因素眾多，易造成陽性結果偏低[10-11]，此外，G+、G-是造成BSI的兩類細菌，兩類細菌分泌不同的細菌毒素(外毒素、內毒素)，引發不同程度的氧化應激及炎性反應，因此，尋找可早期診斷多重耐藥菌BSI及其細菌感染類型的標志物，對減少醫療費用、降低細菌耐藥性、提高多重耐藥菌BSI患者生存率有現實意義。本研究顯示，480例多重耐藥菌感染患者中有101例血培養陽性，占比為21.04%，且以G-菌感染者居多(59.41%)，與夏飛等[10]研究結果相近，此外，血培養陽性者置入尿管、深靜脈置管患者占比高于血培養陰性者，提示臨床應密切關注置入尿管、深靜脈置管的患者，及時防治BSI的發生。

機體感染細菌后，在激活炎性反應進程中，不僅分泌多種炎性因子，還可合成多種急性時相蛋白。NGAL是脂質運載蛋白家族的一員，細菌感染機體后，可激活中性粒細胞，促進NGAL合成、釋放[12-13]。研究發現，NGAL在膿毒癥患兒中呈高表達，其可評估患兒病情，有利于指導臨床治療膿毒癥早產兒[14]；另外，NGAL在重癥監護室(ICU)患者血漿中水平較高，其可作為判斷ICU患者細菌感染的標志物[15]。本研究中血培養陽性組感染者血清NGAL水平高于血培養陰性組，與其在膿毒癥中的趨勢一致[14]，且G-亞組患者血清NGAL水平高于G+亞組，提示血清NGAL水平異常可能與多重耐藥菌BSI及細菌感染類型有關。分析原因，細菌感染人體后，中性粒細胞被激活，NGAL合成、釋放量增加，造成多重耐藥菌BSI患者血清NGAL水平升高；另外，由于G+菌、G-菌主要產生的分別是外毒素、內毒素，且內毒素激活炎性反應的強度高于外毒素，導致炎性介質分泌也有所不同，造成G-菌感染后有關急性時相蛋白分泌較多。此外，血清NGAL診斷多重耐藥菌BSI、多重耐藥G-菌BSI的AUC分別為0.852、0.887，當血清NGAL水平>3.69 ng/ml或>5.38 ng/ml時，多重耐藥菌感染者發生BSI、BSI為G-菌感染的幾率較高，提示血清NGAL可作為判定多重耐藥菌BSI、鑒別多重耐藥菌BSI感染類型的輔助指標。

BNP是利鈉肽家族的一員，主要由心室肌細胞合成，其可擴張血管、降低血容量、促進尿鈉排泄，減少水鈉潴留，抑制神經內分泌系統激活[16-17]。研究發現，BNP在預后不良的肺部感染患者中水平較高，其有望成為評估肺部感染患者預后的預測指標[18]；另外，BNP在BSI患者中呈高表達，其可輔助評估BSI患者預后[19]。本研究顯示，血培養陽性者血清BNP水平較高，與孫海偉等[19]研究結果相似，且G-亞組患者血清BNP水平較G+亞組高，提示BNP可能與多重耐藥菌BSI及其細菌感染類型相關，推測細菌感染人體后釋放內毒素，引起BNP水平升高，但其機制有待進一步探究。盧秋維等[20]發現，BNP不能鑒別引發膿毒癥的細菌種類。本研究中，血清BNP診斷多重耐藥菌BSI、多重耐藥G-菌BSI的AUC分別為0.866、0.660，當血清BNP水平>353.22 pg/ml時，多重耐藥菌感染者發生BSI風險較大，提示血清BNP可作為診斷多重耐藥菌BSI的潛在標志物，但對多重耐藥菌BSI感染類型的鑒別價值較低，血清BNP不宜作為鑒別多重耐藥菌BSI感染類型的指標，與盧秋維等[20]研究結果相似。進一步研究發現，血清NGAL、BNP聯合診斷多重耐藥菌BSI、多重耐藥G-菌BSI的AUC分別為0.931、0.893，高于二者單獨檢測，提示血清NGAL、BNP聯合檢測可提高對多重耐藥菌BSI和多重耐藥G-菌BSI的診斷價值。

綜上所述，在多重耐藥菌引發的BSI患者中血清NGAL、BNP水平升高，且在多重耐藥G-菌引發的BSI中升高更為顯著，二者可輔助診斷多重耐藥菌BSI和鑒別多重耐藥菌BSI患者的感染類型，且血清NGAL、BNP聯合可提高診斷效能，早期測定血清NGAL、BNP水平有助于指導臨床合理使用抗菌藥物，提高對多重耐藥菌BSI的早期治療效果。后續仍需結合基礎研究進一步探討血清NGAL、BNP在多重耐藥菌BSI中的機制，為臨床診治多重耐藥菌BSI提供更有力證據。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

毛穎佳：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；王曉紅：提出研究思路，分析試驗數據，論文審核；李連友：實施研究過程，資料搜集整理；王原：文獻調研與整理；李玲：論文修改