癲癇共患睡眠呼吸障礙的研究現狀

和禎泉，孫 濤綜述，牛建國審校

癲癇是以腦神經元異常放電引起反復癲癇發作為特征的腦功能失調綜合征，被世界衛生組織列為重點防治的五大神經精神疾病之一。癲癇患者常共患其它疾病，加大了診斷處理難度，增加了致殘率和死亡率，嚴重影響癲癇患者的生活質量。2017年國際抗癲癇聯盟就明確指出“自癲癇診斷明確后就應該考慮到共患病的問題，包括精神異常、認知障礙、睡眠障礙、心血管及呼吸系統異常、癲癇猝死(sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP)、偏頭痛等”。

睡眠呼吸障礙(sleep disorders breathing，SDB)是指一組以睡眠期間反復發生間歇性呼吸暫停為特征的呼吸障礙，包括阻塞性睡眠呼吸暫停障礙(obstructive sleep apnea，OSA) 綜合征、中樞性睡眠呼吸暫停綜合征、鼾癥、睡眠低通氣綜合征、肥胖低通氣綜合征等，通常表現為正常睡眠結構的紊亂，常引發交感神經系統異常激活、低氧血癥、高碳酸血癥、腦血流異常等癥狀[1]。目前，大多數癲癇共患睡眠呼吸障礙的研究仍處于流行病學研究的狀態，且受到研究方法學等的諸多限制；查到的相關文獻報道多為回顧性臨床研究設計和分析，較少有基礎性研究。可見，癲癇共患睡眠呼吸障礙在臨床中逐漸得以重視，但是關注度遠遠不夠，對其機制的探索更少。本綜述將對近期癲癇共患睡眠呼吸障礙的研究現狀進行概述。

1 癲癇與睡眠障礙

流行病學數據顯示，10%～47.5%的癲癇患者存在不同程度的睡眠障礙，嚴重影響了癲癇患者的生活質量。據報道，常見的與睡眠相關癲癇綜合征包括睡眠相關過度運動性癲癇、伴有中央顳葉棘波的兒童良性癲癇、獲得性癲癇性失語(Landau-Kleffner綜合征)、伴慢波睡眠中持續棘慢波的癲癇，Lennox-Gastaut綜合征和青少年肌陣攣性癲癇[2，3]。Minecan等人回顧分析癲癇患者在不同睡眠階段的癲癇發作率，結果發現95%的癲癇發作發生在非快速眼動(non-rapid eye movement，NREM)睡眠期間，其中N2期占 61%，N1期占20%，N3期和N4期共占14%，僅有5%的癲癇發作發生在快速眼動(rapid eyes movement，REM)睡眠[4]。分析原因，可能是NREM睡眠期間呈現的高振幅、非連續的慢波的腦電圖模式與癲癇發作放電模式高度同步，從而促進癲癇發作。此外，睡眠剝奪和睡眠不足被認為可以激活發作期間的癲癇樣放電，促進癲癇發作。

2 癲癇與呼吸障礙

多項報告指出，癲癇患者表現為呼吸抑制、呼吸暫停、呼吸紊亂等呼吸障礙。SUDEP是慢性難治性癲癇患者最常見的死亡原因，癲癇發作期間和發作后引發的呼吸抑制在SUDEP中起著重要的作用。Tio等人對41例顳葉癲癇患者進行多模式呼吸監測，結果發現該人群中中樞性呼吸暫停(ictal central apnea，ICA)發生率為79.9%，其中內側顳葉癲癇患者和外側顳葉癲癇患者中ICA發生率無顯著差異[5]。Jansen等人也報道了在兒童難治性顳葉癲癇患者中發現呼吸緩慢，以及在兒童失神癲癇中發現呼吸調控紊亂的現象[6]。

3 癲癇與OSA共患情況

睡眠呼吸障礙尤其是OSA為癲癇常見的共患病，相關報道可以追溯到1981年[7]。研究顯示，OSA的常見危險因素也是癲癇的誘發因素，特別是高齡、男性、肥胖[8]。此外，對于藥物難治性癲癇、夜間發作患者，以及使用抗癲癇藥物、迷走神經刺激術治療等的癲癇患者[9]，特別容易共患睡眠呼吸暫停。癲癇發作可以加重OSA。據報道，額葉和顳葉的癇樣放電會加重睡眠呼吸障礙，可能與該腦區內下行投射至腦干呼吸中樞區域的神經元有關。而Malow等認為，癲癇發作影響了丘腦睡眠-覺醒功能，也影響睡眠各階段的轉換，從而加重OSA[10]。

OSA也可能增加癲癇發生的風險。OSA導致睡眠結構的變化，患者主要表現為NREM 睡眠的N2期睡眠增加，N3期和REM期睡眠減少[11]。考慮到癲癇發作通常發生在NREM睡眠，特別是N2期睡眠，而OSA增加了N2期睡眠，這可能會影響癲癇發生。

臨床研究顯示，治療OSA有助于緩解癲癇發作嚴重程度，而治療癲癇后睡眠呼吸障礙也得到了緩減。持續氣道正壓通氣是OSA的首選、常規治療方案，可以幫助患者明顯改善癲癇發作癥狀。Pornsriniyom等[12]對9例難治性癲癇患者給予持續氣道正壓通氣治療，發現癲癇棘波出現率減少77.9%，且在重度OSA組尤為明顯。Shirani等報道了經懸雍垂-腭-咽成形術治療的癲癇患者10 y隨訪結果，顯示患者未再出現癲癇發作[13]。而共患OSA的難治性癲癇患者經過額葉致癇灶切除手術治療后，不僅癲癇發作情況得到有效控制，OSA癥狀也得到顯著緩解[14]。

4 癲癇治療與睡眠呼吸障礙

據報道，多種抗癲癇藥物與睡眠或呼吸障礙體重有關。首先，與單藥治療相比，抗癲癇藥物聯合治療可能增加耐藥癲癇患者的肥胖風險，從而增加OSA發病的風險。導致體重增加的抗癲癇藥物包括左乙拉西坦、丙戊酸鈉、普瑞巴林、帕拉帕特，其中高達50%使用丙戊酸鈉的患者2～3 m后出現體重增加的情況。其次，抗癲癇藥物常有鎮靜或者提高警覺性的作用，可能直接地影響患者的睡眠結構。據報道，苯妥英鈉會減少睡眠潛伏期；苯巴比妥和加巴噴丁可減少睡眠潛伏期和睡眠喚醒期；普瑞巴林、卡馬西平可增加慢波睡眠(SWS、N3睡眠)；而左乙拉西坦可減少慢波睡眠；加巴噴丁可以增加REM睡眠，而苯巴比妥和苯妥英鈉則減少REM睡眠[15]。還有報道指出苯妥英鈉、苯巴比妥、丙戊酸鈉、加巴噴丁、普瑞巴林、左乙拉西坦等抗癲癇藥物可能會導致日間嗜睡[16]。此外，鎮靜催眠類藥物苯二氮卓類藥物常用于治療耐藥性癲癇，該類藥物使用與上呼吸道肌肉張力降低和缺氧時通氣反應相關[17]。

迷走神經刺激(vagus nerve stimulation，VNS)常用于難治性癲癇的治療，但VNS存在可能并發睡眠呼吸障礙的風險。多項研究表明，VNS可改變睡眠期間的呼吸頻率和幅度，導致阻塞性或中樞性呼吸暫停，引起間歇性缺氧和低碳酸血癥[18，19]。其機制尚不清楚，Zambrelli等人認為VNS可能引發喉部運動功能改變而影響呼吸功能[9]。而Louis等人在VNS治療難治性癲癇時發現，VNS電流參數調減后消除了夜間喘鳴的情況[20]。可見尋找有效刺激方案，即適當改變刺激頻率、輸出電流或脈寬等參數，在VNS治療癲癇并防止并發睡眠呼吸障礙中是起到積極作用的。

5 癲癇共患睡眠呼吸障礙可能涉及的機制

癲癇共患睡眠呼吸障礙是個復雜的病理生理過程，涉及的作用機制可能非常復雜，目前未見明確的報道。本綜述結合癲癇、睡眠障礙、呼吸障礙三者共性或兩兩交點，分析、綜述了幾個可能的作用機制。

5.1 自主神經系統異常激活 臨床數據顯示，不同類型的SDB都可以引起自主神經系統的異常激活。在癲癇猝死中，人們也充分認識到癲癇發作與自主神經系統，以及心肺功能的相關性。前腦的癲癇放電可以顯著地誘導自主神經系統激活，并破壞髓質呼吸中樞的活動，從而導致阻塞性或中樞性呼吸暫停死亡[21]。下丘腦室旁核(Paraventricular nucleus，PVN)是調節交感神經的重要核團，PVN核團中的小細胞神經元可以投射到延髓頭端腹外側區和脊髓中間外側核，與調節交感神經活動有關[22]。我們課題組前期實驗結果顯示在癲癇大鼠PVN內cFos陽性細胞數明顯增多，提示PVN內大量神經元在癲癇發作后被激活[23]，推測PVN在癲癇及睡眠呼吸障礙中發揮作用。

5.2 呼吸中樞受到影響 呼吸中樞分布于大腦皮質、間腦、腦干、脊髓等中樞神經系統內，是可以調節呼吸運動和產生呼吸節律的幾大神經元群體。通過對癲癇監護期間發生SUDEP的病例心肺資料數據進行分析，發現SUDEP主要是由于全身強直陣攣性發作后引起的中樞介導的心肺功能嚴重改變而引起的，表明呼吸抑制是猝死的主要因素[24]。在人類和動物模型中，刺激杏仁核、海馬、島葉等區域會導致呼吸抑制，產生呼吸暫停、低氧血癥等。其中杏仁體引發的呼吸抑制在不同類型癲癇患者中都有被檢測到，但患者卻沒有感受或意識到自己已經發生了呼吸困難的癥狀。Rhone等人將杏仁體基底內側區、皮質和內側區、移行區、中介核部位稱為杏仁體呼吸抑制區[25]。這些發現也提示前腦和腦干呼吸網絡之間存在著密切的聯系，推測邊緣系統等區域對腦干呼吸中樞的輸入可以影響呼吸狀態，并在癲癇中發揮作用。

5.3 腦干區域的播散性去極化 播散性去極化(spreading depolarization，SD)是一種發生在神經元和神經膠質細胞的病理狀態，與過量的谷氨酸釋放和細胞外鉀升高有關，典型特征是神經元和神經膠質細胞緩慢傳導的去極化而引起突觸活動暫時抑制，SD以波的形式產生，一般為2-6 mm/min的傳播速度從發源處向周圍遠處擴散[26]。Aiba等通過Kv1.1和Scn1a基因突變小鼠來驗證腦干SD與心肺異常之間的關系，提出腦干區域的SD可能是癲癇猝死的關鍵[27]。

5.4 睡眠-覺醒相關神經通路異常 癲癇與睡眠-覺醒、晝夜節律有著密切關系，睡眠-覺醒相關神經通路可能也參與了癲癇發生和發展。癲癇發作常發生在NREM睡眠期間，位于下丘腦腹外側區的視前區在整個NREM睡眠期間表現活躍。下丘腦的視交叉上核(suprachiasmatic nucleus，SCh)與晝夜節律相關，被稱為哺乳動物晝夜節律起搏器，也參與睡眠-覺醒調節，有報道指出癲癇發作后SCh中cFos的表達減少[28]，提示癲癇發作后SCh活躍程度減少。此外，5-羥色胺能系統在癲癇共患呼吸睡眠障礙中可能起著關鍵作用。據報道，腦干下段的5-羥色胺能系統在癲癇發作及發作后的心肺功能改變中起著作用，而腦干上段的5-羥色胺能系統與覺醒-睡眠相關[29]。

5.5 下丘腦Orexin神經元參與癲癇、睡眠和呼吸功能調控 Orexin又稱為hypocretin，是一種興奮性神經肽激素，包括Orexin-A和Orexin-B。Orexin神經元胞體僅分布于下丘腦背外側區，如背外側核和穹隆周圍核團等，其神經軸突卻廣泛投射于大腦皮質、下丘腦、丘腦、腦干和脊髓等多個區域。研究表明，Orexin系統可能參與了能量代謝、攝食、呼吸、睡眠-覺醒以及學習與記憶等多種功能的調節[30]。

Orexin參與癲癇發生。將Orexin注入大鼠大腦皮質運動區后可誘導癲癇樣發作[31]，而將Orexin受體拮抗劑注入戊四氮致癇大鼠海馬，可降低癲癇發作的嚴重程度[32]。多項研究顯示不同類型癲癇發作后腦內Orexin-A水平，以及血漿Orexin-A濃度都有所增加。我們課題組也發現癲癇發作后Orexin神經元被明顯激活[23]。

Orexin參與覺醒-睡眠功能調控。Orexin介導睡眠到覺醒的轉換，發揮促覺醒的作用[33]。Orexin神經元在REM睡眠和NREM睡眠時都呈現出很低的放電水平，而在清醒狀態時表現為高水平放電。將Orexin-A注入大鼠腦室內，可增加覺醒時間。Orexin受體拮抗劑已經成為治療失眠的一種新途徑[34]。

Orexin參與呼吸功能調控。功能學實驗研究表明，側腦室注入Orexin-A可增加呼吸頻率和潮氣量，興奮大鼠呼吸活動。解剖學研究表明，Orexin神經元的神經纖維可以投射到延髓區域呼吸相關的核團。

Orexin參與OSA及相關功能調控。據報道OSA患者血漿Orexin-A水平明顯低于健康對照[35]。對青少年實施減肥外科手術治療OSA的臨床研究中發現，術后3 w OSA患者瘦素水平下降，而Orexin水平顯著升高[36]。

綜上所述，癲癇共患睡眠呼吸障礙嚴重影響了患者的生活質量，甚至可能引發癲癇猝死。在癲癇等眾多慢性疾病的臨床治療過程中將SDB考慮為共病而進行長期干預和管理具有重要的意義。而目前對癲癇共患睡眠呼吸障礙的機制理解甚少，因此闡明癲癇共患睡眠呼吸障礙的神經生物學等相關機制，對于癲癇和睡眠呼吸障礙的臨床治療具有重要意義。