核磁共振波譜與核磁共振彌散張量成像在特發性震顫述情障礙中的應用研究

范亞東綜述，賀 娟審校

特發性震顫(essential tremor，ET)是最常見的神經系統疾病之一，是以4～12 Hz的動作性或姿勢性震顫為主要表現的運動障礙性疾病[1]，隨病情加重可能嚴重影響患者的日常生活，越來越受到人們的重視。核磁共振功能成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)技術發展迅速，如核磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)、核磁共振彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)等已成為研究正常人群和臨床人群腦功能、腦結構的寶貴工具，可利用腦核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)檢測腦代謝、氧合作用時的區域變化、激活時的血流量[2]，并結合解剖、影像進行活體腦功能區定位，在ET的診療中也可能扮演著重要角色。而述情障礙是ET中一種較容易被忽視的非運動癥狀，現就MRS與DTI在ET述情障礙中的應用研究進展進行綜述。

1 ET

ET是最常見的神經系統疾病之一，研究表明，患病率約為0.35%～4%，隨年齡增長而增加[3]，發病率呈雙峰形式，以青年后期與成年后期為主，發病年齡越大的患者臨床進展更快、預后更差[4]，有明顯的家族遺傳傾向。ET的典型臨床特征有運動性或姿勢性震顫，雙手為著，也可波及頭部、聲帶等，部分患者飲少量酒后癥狀可減輕或消失，運動癥狀可表現為共濟失調、平衡障礙、步態不穩等，非運動癥狀可表現為述情障礙、焦慮、抑郁、認知障礙、聽力障礙、睡眠障礙、感覺障礙等[5]，隨著病情進展，會嚴重影響患者的生活質量。

近年來ET越來越受到重視，傳統觀點認為ET無明顯病理學改變，是一種單一癥狀的良性運動障礙性疾病[6]。最近的研究認為ET是一種神經系統退行性疾病，小腦-丘腦-皮質環路在其中發揮重要作用，而震顫作為主要臨床表現，是一種非自愿震蕩運動，是常見的運動障礙，小腦-丘腦-皮質環路的振蕩是震顫的一個病理生理特征[7]。但ET的病因復雜，臨床表現多樣，其發病機制仍未特別明確。目前研究表明小腦是ET的關鍵結構[6]。ET的震顫癥狀與小腦的過度活動直接相關，這取決于小腦通路內的電生理異常[8]，正電子發射斷層顯像(positron emission tomography，PET)與核磁共振功能成像的相關研究表明小腦參與了ET的相關病理生理學。ET的廣泛臨床特征如震顫、姿勢障礙、平衡障礙、協調缺陷等也表明其起源于小腦[9]。雖然目前有證據證明小腦參與了ET的發生，但小腦功能障礙與ET之間的復雜關系仍不能完全明確。

中老年人常見的運動障礙性疾病，除ET外還有帕金森病(Parkinson's disease，PD)，ET是由于小腦浦肯野細胞丟失，PD是由于黑質多巴胺能神經元丟失，ET主要表現為雙上肢震顫為主的孤立性震顫，PD主要表現為靜止性震顫、運動遲緩、肌強直、姿勢障礙等錐體外系癥狀。ET和PD可能具有一定的相關性，臨床觀察發現ET可能發展為PD，兩種癥狀同時存在，可能與遺傳、環境、感染等有關[10]，當ET患者出現嗅覺減退、震顫部位、形式、頻率發生變化時需警惕發展為PD的可能[11]。與健康人群相比，ET患者發展為PD的風險增高，應該引起重視。

2 述情障礙

述情障礙(alexithymia)又稱為情感表達不能，被定義為無法識別或描述自己或他人所經歷的情感，是指在認知加工過程中出現的人類特有的情緒情感加工缺陷[12]。它是一種多維度的人格結構，有三個主要的方面：①難以識別一個人的感覺并將其與身體感覺區分開來；②難以向他人描述自己的感覺；③外向型的認知風格，即注意力的焦點是外部的，對內省沒什么興趣[13]。涉及注意力、記憶力、執行力、語言、行為等領域的述情障礙的研究比較強調其在認知和情感領域的潛在重要性[14]，尤其可能與視空間、執行功能相關[15]。述情障礙屬于心理疾病的一種，與焦慮抑郁密切相關，有學者認為述情障礙程度越高的患者，焦慮抑郁的程度越高，述情障礙可能是焦慮抑郁的一種狀態反應[16]。還有研究表明，述情障礙患者的生活質量會降低，由此產生的護理負擔也會增加[17]。

在述情障礙的研究方面，Sengul 等人的研究發現，ET患者的述情障礙患病率高于正常對照組，同時還發現患者述情障礙水平越高，抑郁癥狀越嚴重，兩者具有一定相關性[18]。在 PD 相關研究分析中，發現述情障礙和認知功能障礙之間存在顯著相關，被視為是PD患者認知功能下降的一個重要標志，而且述情障礙和生活質量顯著相關，可作為獨立的參考指標[19]。目前研究表明述情障礙和認知障礙具有明確相關性，尤其在執行功能障礙和視空間功能障礙方面表現顯著，這可能是由于在神經解剖學方面，兩者具有著共同的病理學特征[20]。由于 認知主要與額葉功能相關，故考慮述情障礙也可能是由于額葉功能異常所引起。

目前，評估述情障礙最常用的工具是多倫多述情障礙量表(Toronto alexithymia scale，TAS-20)，Bagby 等人(1994)將TAS-20修訂為20個條目，3個維度，袁勇貴等(2003)將 TAS-20修訂成中文版并驗證了其具有良好的信度和效度[21]。根據總分，分數越高表示述情障礙越嚴重，目前大多數神經影像學研究都依賴于TAS-20來評估述情障礙并闡明神經基礎[22]。

葸建利等人[23]的研究發現，軀體化障礙患者存在述情障礙，同時其述情障礙與左丘腦生化物質代謝異常相關，患者組左側丘腦 NAA/Cr 較對照組減低且有統計學意義，在一定程度上也證實了ET患者述情障礙與小腦-丘腦-皮質受損有關。

3 MRS

MRS是一種可獲得分子間相互作用的無創技術，通過評估組織代謝濃度可提供生物特性相關信息[24]，測量多在1-H進行，以確定代謝物的濃度及動力學[25]，代謝物通過抑制水及脂肪可豐富信號，主要包括N-乙酰天冬氨酸、膽堿、肌酸、磷酸肌酸、脂質、乳酸、肌醇、谷氨酰胺、谷氨酸等。N-乙酰天冬氨酸(N-acetyl，NAA)反映軸突及神經元的完整性，其信號的降低表明神經元的損傷或丟失，可能提示顱腦損傷[25]。膽堿(choline，Cho)是細胞膜相關的磷脂的代謝產物之一，與細胞膜的更新有關，反映活躍的細胞增殖，水平升高表明細胞增生活躍或細胞膜破裂，可能提示脫髓鞘或惡性腫瘤[25，26]。肌酸(creatine，Cr)是一種相對穩定的代謝物，反映能量系統和細胞內代謝，常作為內部參考，水平降低表明組織或主要細胞死亡[25，26]。在缺氧條件下開始進行糖酵解，可觀察到乳酸濃度，提示缺血、缺氧、腫瘤等可能。

MRS作為一種探索新陳代謝的新方法，越來越多地應用于神經系統退行性疾病、癲癇、缺血性血管疾病、腫瘤等疾病的臨床研究[27]。良性腫瘤的Cho/Cr較惡性腫瘤更高，考慮與腫瘤細胞增殖有關[24]，MRS也可為腫瘤的殘留、復發、治療、預后等提供指導。MRS是疾病研究中的一個重要因素，但考慮到代謝特征僅對特定疾病有特異性，必須結合臨床癥狀、解剖等進行分析。

神經退行性病變如阿爾茨海默病、額顳葉癡呆、多系統萎縮、PD等，均發現NAA的減少，目前研究傾向于ET為一種神經退行性病變，MRS對ET的診療也有重要意義。目前小腦-丘腦-皮質網絡震蕩學說和神經退行性病變已成為目前ET研究的主流觀點[28]，在影像學方面也有一定的證實。

2003年Pagan等人的研究發現ET患者小腦半球NAA/Cr、NAA/Cho較健康對照組減低[29]，雖然MR檢查采用的是1.5T核磁共振儀，但該研究結果在一定意義上也可以說明小腦半球神經元細胞或突觸數量的異常。2009年劉佳、沈加林等人[30]的研究采用3.0T核磁共振儀，得出ET組震顫癥狀明顯側的同側小腦皮質NAA/Cr較對照組減低，支持ET患者存在小腦結構、功能上的異常改變。2010年吳佩軍、王騏等人[31]采用3.0T 1H-MRS技術探討ET患者雙側丘腦的代謝變化，發現ET患者雙側丘腦NAA/Cr較對照組增高，但差異無統計學意義，該研究未發現神經元損傷丟失現象，有關MRS在ET中的應用有待進一步研究。

4 DTI

DTI是一種核磁共振成像技術，通過測量腦白質纖維束中的水分子在磁場各個方向運動的差異進行重建成像[32]，用于檢測大腦微觀結構變化，可使用基于感興趣區域(region of interest，ROI)的方法進行評估[33]，評估參數有各向異性分數(fractional anisotropy，FA)、表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)、平均擴散率(mean diffusivity，MD)、徑向擴散系數(radial diffusivity，RD)、軸向擴散系數(axial diffusivity，AD)等ROI包括小腦、丘腦、額葉、蒼白球、殼核等[34]。

ET患者的小腦白質結構發生了重大變化，神經退行性病變也可能影響白質結構，最近研究發現ET震顫持續時間與白質完整性受損有關，白質異常與震顫嚴重程度相關，白質纖維受損可反應疾病的神經病理，DTI的參數可反應腦白質纖維束微觀結構上的完整性，FA值降低通常表明神經病變。在腦白質中，FA值和纖維致密性、髓鞘完整性均表現為正相關[35]。既往研究也表明FA值可以敏感地反映神經細胞膜和纖維髓鞘的完整性以及白質結構的排列情況，FA值的降低可提示細胞髓鞘和軸突的完整性受到破壞。也表明了該處白質纖維排列和結構紊亂，從而使局部組織各向異性減低和FA值下降[36]。

在對ET患者皮質DTI的研究發現，右側額頂白質的MD和ACD較對照組顯著提高。并且在雙側大腦半球，丘腦，腦干和小腦半球白質中可見到軸擴散性增加。該研究為ET患者腦和小腦白質纖維的軸突崩解提供了證據。這也同時進一步證實了ET的發生與皮質-丘腦-小腦網絡通路受損有關。

在DTI對ET的非運動癥狀的研究發現，ET伴有認知障礙患者的雙側額葉MD，RD和AD值較高，還發現執行功能與額葉白質、扣帶、前丘腦放射和小腦后葉的DTI測量值有關；視空間功能與右頂枕葉的FA值相關；視覺語言記憶與前丘腦放射、下縱束、下束以及小腦后葉的FA值相關[37]。這提示ET患者非運動癥狀的產生與神經心理因素和額葉功能障礙有關，并且在神經心理學模式下，已經觀察到患者存在額皮質下回路及小腦的破壞，因此可以推斷ET患者的認知功能障礙可能與皮質-小腦回路功能異常有關。

ET患者發生認知障礙甚至癡呆的風險增加，小腦被認為參與ET的發病，而該區域在一定程度上也參與了認知功能，并與邊緣結構有連接，但腦退化并不局限于小腦[38]。ET患者隨病情進展可能出現認知功能障礙，主要表現為語言、執行能力、注意力、視覺空間能力等功能的下降[39]，注意力和語言受病情嚴重程度影響最為嚴重[38]。fMRI已檢測到與認知功能障礙有關的靜息網絡的異常連接，DTI可檢測ET蛋白質微觀結構變化，而白質變化可能參與了ET認知功能障礙的發病機制[39]。述情障礙作為ET的一種非運動癥狀，和認知功能密切相關，進而可以通過DTI觀察ET患者的述情障礙，以便探究兩者之間的聯系。

5 小 結

ET是一種常見的運動障礙性疾病，小腦-丘腦-額葉環路已成為發病機制的主流學說，患者的遠期壽命雖然不會受到影響，但其生活質量會大大降低，而述情障礙作為一種容易被忽視的非運動癥狀，與認知功能障礙、抑郁等密切相關，應該受到更多的關注。MRS、DTI作為新型功能核磁，可以探究患者腦內代謝、微觀結構的變化，進而為ET的發病機制、非運動癥狀的研究提供可靠的影像學支持。但MRS、DTI在ET的發病、述情障礙中扮演了怎樣具體的角色，還需要進一步挖掘。