中醫(yī)調(diào)節(jié)Th1/Th2失衡、抑制IL-23/Th17軸作用治療尋常型銀屑病的研究進展

孟嬌玉 李領娥 王雅靜 劉倩穎 呂子月

1.河北中醫(yī)學院研究生學院，河北石家莊 050091；2.河北中醫(yī)學院附屬石家莊市中醫(yī)院皮膚科，河北石家莊 050051；3.河北北方學院研究生學院，河北張家口 075000

銀屑病，是一種慢性、易反復的炎癥性皮膚病，根據(jù)臨床表現(xiàn)和皮損特點，本病可分為尋常型、紅皮病型、膿皰型和關節(jié)型4 種類型[1]。尋常型銀屑病的皮損特點為皮膚表面是白色鱗屑，輕輕刮除后，出現(xiàn)淡紅色發(fā)亮的半透明薄膜，去除薄膜后，見點狀出血。現(xiàn)代醫(yī)學治療銀屑病，盡管其見效快，但易反復，有確切的不良反應[2]。而長期的中醫(yī)臨床診療實踐表明中醫(yī)藥能有效地治療銀屑病。與此同時，研究人員也開始注重運用科學的方法來驗證其有效性及探索其作用機制，有助于進一步推動中醫(yī)藥在診治銀屑病上的應用與發(fā)展。現(xiàn)回顧中醫(yī)治療尋常型銀屑病的臨床及作用機制研究，將其綜述如下。

1 病因病機研究

1.1 中醫(yī)辨證核心為血

中醫(yī)文獻里稱銀屑病為“白疕”等。近現(xiàn)代醫(yī)家金起鳳、趙炳南及朱仁康皆認為“血分有熱”是銀屑病的主要發(fā)病原因[3]；以楊嘉鑫為代表的醫(yī)家認為銀屑病發(fā)病首先與外感風邪有關，病機以風邪血燥為主[4]；以秦萬章為代表的醫(yī)家認為銀屑病病因是“血熱為先，血瘀貫穿始終”。[5]由此可見，銀屑病辨證核心在血分。

1.2 銀屑病與免疫學

現(xiàn)代醫(yī)學認為免疫細胞及免疫反應的異常，在銀屑病的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用。其中心環(huán)節(jié)是：環(huán)境誘發(fā)因素刺激角質(zhì)細胞釋放一系列細胞因子；這些細胞因子會促使樹突狀細胞活化；活化的樹突狀細胞在將抗原呈遞給初始T 淋巴細胞的同時分泌細胞因子，促使初始T 淋巴細胞分化為輔助性T淋巴細胞（helper T lymphocyte，Th）；后者分泌的細胞因子不僅具有炎癥效應，還反過來刺激角質(zhì)細胞異常增生，進而導致銀屑病皮損發(fā)生[6]。

1.2.1 銀屑病與Th1/Th2 失衡Th1 型細胞因子最終會導致角質(zhì)形成細胞過度分化增生，表皮增厚，加重皮損炎癥反應；Th2 是初始CD4+T 淋巴細胞被白細胞介素（interleukin，IL）-4 誘發(fā)所得，IL-4 是由激活的初始Th 細胞、自然殺傷T 細胞、肥大細胞等分泌，Th2 除了可以分泌抗炎因子外，還能直接或間接抑制Th1 分泌促炎因子，共同達到減輕炎癥反應的目的[7-9]。若Th1/Th2 處于平衡狀態(tài)時，人體處于健康狀態(tài)；若Th1 含量相對Th2 增多時，Th1/Th2 處于失衡狀態(tài)，這會造成人體表皮增厚，并伴有炎癥表現(xiàn)。因此，可以說銀屑病是Th1 為主介導的細胞免疫性疾病。有研究[10]利用流式細胞術發(fā)現(xiàn)銀屑病患者體內(nèi)Th1 數(shù)量增高，Th2 數(shù)量降低，功能減弱，不能拮抗IFN-γ 介導的細胞免疫，加重疾病的發(fā)展，進一步驗證了此種說法。

1.2.2 銀屑病與IL-23/Th17 軸Th17 細胞可分泌相關細胞因子如IL-17、IL-22 等，其中核心因子是IL-17。IL-17 是T 細胞誘導的炎癥反應的早期啟動因子，可以通過促進釋放前炎癥細胞因子來放大炎癥反應，有較強的致炎性。Th17 相關因子過度表達造成的危害：可直接或間接作用于角質(zhì)形成細胞，致使角質(zhì)形成細胞過度增生；與角質(zhì)形成細胞上的受體結合可釋放炎癥因子，最終表現(xiàn)為紅斑、鱗屑[11-12]。由銀屑病皮損處的樹突狀細胞、巨噬細胞、單核細胞及抗原呈遞細胞產(chǎn)生的IL-23 是使Th17 分泌IL-17 處于穩(wěn)定狀態(tài)的促炎癥細胞因子，且能促進活化的Th17 不斷地增值和成熟，對Th17 分泌IL-17A、IL-17F、IL-22 等細胞因子有直接或間接的推動作用[13]；Th17 可以表達IL-23R，是在一些細胞內(nèi)信號與某些細胞外因子如TGFβ1 等細胞共同的誘導下發(fā)生的，此表達加強了Th17細胞對IL-23 的反應，使Th17 細胞更加活躍，使Th17分泌更多相關細胞因子，這種促進Th17 細胞生成的過程，人為命名為IL-23/Th17 細胞軸，此細胞軸加重銀屑病紅斑、鱗屑等癥狀[12，14]。

2 中醫(yī)內(nèi)治

張廣中等[15]分析了2 651 例尋常型銀屑病中醫(yī)癥候分布情況，其中血熱證最為突出，占比最高，也是現(xiàn)代中醫(yī)著重研究治療的證型。

2.1 中藥湯劑

2.1.1 消銀湯 宋紅霞等[16-17]通過對比消銀湯與復方青黛膠囊，以及觀察窄譜中波紫外線聯(lián)合消銀湯治療尋常型銀屑病血熱證效果，發(fā)現(xiàn)消銀湯可能通過下調(diào)Th17 相關細胞因子及IL-23 活性表達，使Th17 形成通路活性降低；消銀湯對IL-23/Th17 軸的影響，通過抑制IL-6 表達以減弱IL-17 分泌，兩者協(xié)同作用加強臨床療效。此外，另有研究[18]表明，消銀湯可降低Th1型細胞因子，升高Th2 型細胞因子（IL-4、IL-10），恢復Th1/Th2 失衡狀態(tài)。

2.1.2 土苓飲 周玉媛等[19]通過比較土苓飲與復方青黛膠囊治療尋常型銀屑病血熱證效果，發(fā)現(xiàn)土苓飲組皮損面積與嚴重程度指數(shù)顯著低于復方青黛膠囊組；且治療后血清中IL-17、IL-23、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平均明顯低于復方青黛膠囊組，據(jù)此推測土苓飲的作用機制可能與抑制Th1型致炎細胞因子分泌及IL-23/Th17 軸活性表達相關。這和使用同樣研究方案的聶勇等[20]的研究結果是一致的。

2.1.3 清熱解毒湯（牛皮癬1 號）李珺瑩等[21]研究發(fā)現(xiàn)清熱解毒湯可明顯降低尋常型銀屑病血熱證患者血清中的TNF-α 水平，使PASI 評分明顯下降。這一結果表明其療效可能與降低血清中TNF-α 有關。李紅等[22]進一步發(fā)現(xiàn)清熱解毒湯對銀屑病患者血清中IL-17、IL-23 的分泌有抑制作用，據(jù)此推測清熱解毒湯治療銀屑病血熱證的作用機制可能與降低Th1 型細胞因子分泌致炎因子、IL-23/Th17 軸過度活化分泌IL-17致炎因子相關。

2.1.4 桃紅二芍湯 張雪冰等[23]通過對比僅口服口服阿維A 與阿維A 加服桃紅二芍湯治療尋常型銀屑病，發(fā)現(xiàn)阿維A 加服桃紅二芍湯組總有效率和瘙癢評分下降幅度明顯高于僅口服阿維A 組；阿維A 加服桃紅二芍湯組干擾素-γ 下降及IL-4 上升程度較僅口服阿維A 組更為明顯，這也間接說明桃紅二芍湯可抑制Th1 型細胞因子分泌，促進Th2 型細胞因子分化，糾正Th1/Th2 失衡狀態(tài)。此外，另一項研究[24]的研究結果表明，阿維A 聯(lián)合桃紅二芍湯不僅可以改善皮損、瘙癢癥狀，還可以有效提高銀屑病患者生活質(zhì)量；并且從側面反映了桃紅二芍湯除了糾正Th1/Th2 失衡狀態(tài)外，還可以同時下調(diào)Th1、Th17 相關炎癥細胞因子及IL-23 水平，即抑制Th1、IL-23/Th17 軸活性，減弱Th1/Th17 協(xié)同作用，來改善臨床癥狀。

2.1.5 涼血活血湯加減 由皮科名醫(yī)趙炳南所擬定治療尋常型銀屑病血熱證的涼血活血湯，療效明確，后世醫(yī)家據(jù)此辨證加減，亦取得很好的療效[25]。

李里等[26]的研究表明，涼血活血湯能減輕血熱型銀屑病病情及皮損癥狀，其機制可能是通過降低Th17 相關因子及IL-23 表達，使IL-23/Th17 軸生成通路阻斷，達到緩解銀屑病癥狀的作用。祁站濤等[27]通過對比阿維A 膠囊與阿維A 膠囊聯(lián)合涼血活血湯（較趙老涼血活血湯加生地，減土茯苓），發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組血清中IL-17、IL-22、IL-23 均較阿維A 膠囊組顯著下降，且總有效率升高，因此聯(lián)合治療更能有效地改善銀屑病相關病理狀態(tài)，這可能與涼血活血湯抑制血清中IL-17、IL-22、IL-23（IL-23/Th17 軸）表達有關。張帥等[28]用加地膚子的加味涼血活血湯治療血熱型銀屑病，研究方案同上，再次驗證了聯(lián)合用藥療效更佳，這可能與加味涼血活血湯抑制Th1 類致炎細胞因子，促進Th2 類抗炎細胞因子分泌，糾正Th1/Th2失衡狀態(tài)有關。

中藥湯劑多從血分論治尋常型銀屑病，對減輕皮損紅斑、鱗屑、瘙癢等情況以及改善患者生活質(zhì)量，均取得了很好效果；聯(lián)合中成藥如復方青黛膠囊，或聯(lián)合西醫(yī)阿維A 膠囊、NB-UVB 等，療效更佳。其療效的產(chǎn)生可能與抑制Th1 型、Th17 型相關細胞因子及IL-23 分泌，促進Th2 類抗炎細胞因子分泌，進而調(diào)節(jié)Th1/Th2 失衡狀態(tài)，打破IL-23/Th17 軸這一Th17細胞生成通路有關。

2.2 中成藥

2.2.1 復方青黛膠囊 楊春等[29]通過對比單一外用鈣泊三醇倍他米松軟膏與復方青黛膠囊聯(lián)合外用鈣泊三醇倍他米松乳膏治療銀屑病，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組總有效率高于單一治療組，聯(lián)合治療組血清中IL-17、IL-22、IL-23 等炎癥因子水平較單一治療組明顯下降，這一結果突出了聯(lián)合復方青黛膠囊治療銀屑病的優(yōu)勢；并且反映了復方青黛膠囊的作用機制可能與降低Th17型炎癥細胞因子分泌，抑制IL-23 表達有關，進而阻斷銀屑病發(fā)病的關鍵通路IL-23/Th17 軸。馬燕等[30]和蔡婉靈等[31]的研究結果再次驗證了復方青黛膠囊治療銀屑病有確切的效果，以及復方青黛膠囊可抑制Th1 型炎性細胞因子分泌，干預IL-23/Th17 軸來達到治療效果。

2.2.2 雷公藤多苷片 尹冬等[32]通過對比單一阿維A 與阿維A 聯(lián)合雷公藤多苷片為治療尋常型銀屑病，發(fā)現(xiàn)較單一治療組，聯(lián)合治療組總有效率及IL-10 水平明顯升高，而TNF-α 水平則顯著降低，這一結果表明，雷公藤多苷片可顯著改善尋常型銀屑病臨床癥狀，并調(diào)節(jié)了Th1/Th2 失衡狀態(tài)。胡艷紅[33]利用上述相同的研究方案再次驗證了雷公藤多苷片可抑制IL-23/Th17 軸作用。此外，Tuekam 等[34]還表示雷公藤多苷片還可改善Th17/Treg 失衡狀態(tài)。

中成藥較中藥湯劑具有攜帶方便，服用方便，應用較廣，易于推廣等優(yōu)點。在臨床應用中，中成藥一般不單獨使用，通常口服聯(lián)合阿維A 膠囊、甲氨蝶呤、中藥湯劑等，外用聯(lián)合卡泊三醇乳膏或類固醇皮質(zhì)激素等，亦可聯(lián)合物理療法如NB-UVB，往往取得很好的臨床效果，機制可能是通過調(diào)節(jié)Th1/Th2 失衡狀態(tài)以及降低IL-23/Th17 軸活性來達到治療銀屑病目的。

3 中醫(yī)外治

3.1 火針療法

鄧婧靚等[35]的臨床研究結果證實，火針可有效糾正血瘀證銀屑病患者Th1/Th2 失衡偏移，突出中藥聯(lián)合火針治療血瘀證銀屑病的優(yōu)勢，值得臨床推廣。

吳盤紅等[36]的臨床研究結果顯示，火針聯(lián)合刺絡拔罐療法較單一外用西藥膏除了在改善皮損紅斑、鱗屑、浸潤、瘙癢情況及恢復患者生活質(zhì)量有絕對優(yōu)勢外，兼能改善病患心煩、口干、尿黃、便秘等中醫(yī)癥狀，擴大了治療范圍，更加經(jīng)濟實用，并推測是通過抑制血清中IL-17A、IL-23 活性表達，阻斷IL-23/Th17 軸發(fā)揮作用。

3.2 中藥藥浴

王華等[37]的臨床研究結果說明清熱化瘀方藥浴聯(lián)合耳穴埋豆比單一耳穴埋豆在緩解銀屑病皮損情況、患者生活質(zhì)量及中醫(yī)癥候方面效果更為突出；且經(jīng)聯(lián)合治療后血清中由Th17 分泌的IL-17A、Th1 類相關細胞因子（TNF-α、干擾素-γ）水平下降更明顯，這可能與清熱化瘀方藥浴通過抑制Th1 類、Th17 類細胞因子活性表達，破壞Th1 與Th17 的協(xié)同作用有關，進而促進銀屑病皮損恢復，提高患者的生活質(zhì)量。曲莉穎[38]使用藥浴方進行藥浴治療臨床研究結果證明，藥浴方藥浴聯(lián)合NB-UVB 更能抑制銀屑病患者中的炎癥因子表達，緩解疾病炎癥反應，突出臨床療效，亦說明藥浴方藥浴對糾正Th1/Th2 失衡狀態(tài)有明顯效果。

4 小結

銀屑病是一種T 淋巴細胞介導的免疫異常性、炎癥性皮膚病。由于各種因素，如飲食、情緒、遺傳、環(huán)境等，會造成銀屑病患者體內(nèi)Th1 類細胞因子、Th17 細胞及相關細胞因子占優(yōu)勢，從而引起紅斑、鱗屑、瘙癢等銀屑病病理狀態(tài)的發(fā)生。在辨證施治理論指導下，中醫(yī)藥可能通過抑制Th1、Th17 等相關細胞因子的產(chǎn)生達到治療銀屑病的目的。然而，在綜述中可以看出，現(xiàn)在有關中藥湯劑的臨床機制研究較多，而忽略了中醫(yī)外治及中成藥相關研究，以及具體何種機制來抑制Th1 類、Th17 細胞及其相關細胞因子，這些都是我們今后需要努力的研究方向。