阿司匹林輔助大劑量丙種球蛋白對川崎病患兒臨床療效、炎性因子及抗血小板聚集因子表達水平的影響

孫崇蕊，鞠 樑，錢 煒

（無錫市兒童醫(yī)院心血管內科，江蘇 無錫 214000）

川崎病是兒科臨床常見的一種疾病，常發(fā)生于嬰幼兒時期，也被稱為黏膜皮膚淋巴結綜合征[1]。川崎病患兒初期主要表現為急性發(fā)熱，并伴有大小不一的斑丘疹、手足腫大、口腔黏膜紅腫、楊梅舌等癥狀和體征[2]。此病患兒若治療不及時，會發(fā)生心血管損傷，誘發(fā)冠狀動脈并發(fā)癥，包括冠狀動脈瘤、冠狀動脈狹窄、冠狀動脈擴張等，嚴重者可進展為缺血性心肌病或心肌梗死，嚴重威脅患兒的生命安全[3]。近年來，川崎病作為發(fā)病率較高的一種兒科疾病，越來越受到醫(yī)學界的關注。當前關于川崎病的發(fā)病原因尚不清楚，且無特異性治療藥物[4]，臨床多采用對癥支持、抗炎、免疫調節(jié)等手段治療[5]。阿司匹林聯合丙種球蛋白是臨床上治療川崎病的常用方案。阿司匹林可抑制血小板聚集，減緩冠狀動脈損傷[6]。丙種球蛋白是由免疫球蛋白分子組成的哺乳動物血清，具有廣泛抗炎作用[7]。但目前臨床上關于丙種球蛋白的使用劑量尚存在爭議。有研究表明，使用大劑量丙種球蛋白聯合阿司匹林治療川崎病的效果顯著，能有效改善患兒的臨床癥狀[8]。基于此，本文探討了阿司匹林輔助大劑量丙種球蛋白對川崎病患兒臨床療效、炎性因子及抗血小板聚集因子表達水平的影響，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選 擇2019 年1 月 至2022 年1 月 我 院 收 治 的川崎病患兒46 例作為研究對象。其中男21 例（占45.65%），女25 例（占54.35%），平均年齡4.11±0.36（歲），平均病程9.91±0.62（d）。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 納入及排除標準

病例納入標準：1）病情符合川崎病的相關診斷要點[9]；2）年齡在1 ～5 歲之間；3）無其他出疹情況；4）其監(jiān)護人對研究知情，并自愿參與。病例排除標準：1）對本研究所用藥物過敏；2）合并惡性腫瘤；3）存在凝血功能異常；4）存在心腎功能不全或合并其他嚴重的系統(tǒng)病變；5）合并出血性疾病或有出血風險；6）無法配合本研究。

1.3 方法

患兒在入院后均完善相關檢查，并根據其病情給予相應的營養(yǎng)支持、維持水電解質及酸堿平衡、抗感染等相關治療，同時給予阿司匹林（生產廠家：拜耳醫(yī)藥）口服（每天劑量30-50mg/kg，分3 次服用，體溫平穩(wěn)72 小時且CRP＜20mg/L 后改小劑量阿司匹林口服，劑量為3-5mg/kg，每日1 次）。在此基礎上，給予患兒靜脈注射大劑量（2 g/kg）的丙種球蛋白，共用藥1 次。

1.4 療效判定標準與觀察指標

患兒的臨床療效。根據治療后患兒臨床癥狀與實驗室指標的改善情況用顯效、有效、無效評估其療效。顯效：治療后患兒的臨床癥狀消失，各項實驗室指標均恢復正常；有效：治療后患兒的臨床癥狀、實驗室指標與治療前相比有明顯改善；無效：治療后患兒的臨床癥狀無變化或進一步加重，實驗室指標無改善。總有效率=（顯效例數+有效例數）/ 總例數×100%。觀察患兒治療前后血清炎性因子的水平，包括白細胞介素-1β（IL-1β）和白細胞介素-18（IL-18），檢測方法為酶聯免疫吸附法。觀察患兒治療前后外周血中凋亡相關微粒蛋白（ASC）、半胱氨酸蛋白酶-1（CasPase-1）及NOD 樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（NLRP3）的表達水平。于治療前后抽取患兒的外周血，采用實時熒光定量PCR 法檢測外周血中NLRP3、ASC 及CasPase-1 mRNA 的表達情況，逆轉錄為cDNA 后，采用實時熒光定量PCR 法進行擴增，并對所得結果進行數據分析。觀察患兒治療前后外周血中血小板、白細胞及血沉的表達水平，檢測所用儀器為血球分析儀。

1.5 統(tǒng)計學方法

所有數據均采用SPSS20.0 軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料采用平均值± 標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患兒臨床療效

觀察組患兒顯效23 例（占50.00%）、有效21 例（占45.65%）、無效2 例（占4.35%）、總有效率95.65%（44例）。

2.2 患兒血清炎性因子水平

治療后，患兒血清IL-1β、IL-18 的水平均降低，且均顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見表3。

表3 患兒血清炎性因子水平（pg/mL，± s）

表3 患兒血清炎性因子水平（pg/mL，± s）

注：* 與本組治療前比較，P ＜0.05。

組別 IL-1β IL-18治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=46）65.79±5.63 44.12±4.77* 427.23±84.26 254.33±62.69*t 值 9.821 12.974 P 值 ＜0.001 ＜0.001

2.3 患兒外周血中NLRP3、ASC 及CasPase-1表達水平

治 療 后， 患 兒 外 周 血 中NLRP3、ASC 及CasPase-1 的表達水平均降低，且治療后均顯著低于治療前患兒，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見表4。

表4 患兒外周血中NLRP3、ASC 及CasPase-1 表達水平（± s）

表4 患兒外周血中NLRP3、ASC 及CasPase-1 表達水平（± s）

注：* 與本組治療前比較，P ＜0.05。

RP3（*1011,TU/ml） ASC(nmol/ml) CasPase-1(n組別 NLmol/ml)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=46） 0.86±0.14 0.33±0.05* 0.96±0.16 0.27±0.05* 1.12±0.99 0.44±0.09*t 值 3.098 9.393 8.849 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.4 患兒外周血中抗血小板聚集因子表達水平

治療后，患兒外周血中血小板、白細胞、血沉的表達水平均降低，且治療后均顯著低于治療前患兒，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見表5。

表5 患兒外周血中抗血小板聚集因子表達水平（± s）

表5 患兒外周血中抗血小板聚集因子表達水平（± s）

注：* 與本組治療前比較，P ＜0.05。

組別 血小板（×109/L） 白細胞（×109/L） 血沉（mm/h）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=46） 411.86±129.14 187.33±87.05* 18.96±7.16 8.27±2.55* 71.12±39.99 21.44±6.19*t 值 5.178 9.393 10.394 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

3 討論

當前，兒童川崎病的臨床發(fā)病機制還未明確。川崎病的主要病理改變是全身性中小血管炎癥反應和免疫系統(tǒng)過度活化，常見于6 歲以下嬰幼兒，且好發(fā)于男童[10]。此病可引起發(fā)熱、口腔彌漫性黏膜充血、多形性皮疹、四肢腫脹等癥狀，嚴重者會發(fā)生冠狀動脈病變，引發(fā)動脈瘤，對患兒的危害極大，這也是導致兒童獲得性心臟病發(fā)生的獨立危險因素[11]。根據病情的嚴重程度可將川崎病分為四期，即急性期、亞急性期、恢復期、慢性期。川崎病急性期患兒的體內存在過度炎癥反應，血小板聚集能力增強，纖維蛋白溶解系統(tǒng)受到抑制，血清中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、C 反應蛋白（CRP）、IL-1β、白細胞介素-6（IL-6）等炎性細胞因子水平明顯升高。NLRP3、ASC 和CasPase-1 是組成NLRP3 炎性小體的蛋白復合體，在生理狀態(tài)下處于自我抑制狀態(tài)。炎癥反應期，NLRP3可被內毒素和細菌裂解物激活，CasPase-1 可被ASC招募和激活，最終可上調IL-1β、IL-18 的表達，促進炎癥反應的發(fā)生和發(fā)展[12]。川崎病對患兒的身心健康影響較大，因此有效治療此病至關重要。劉志鑫[13]、張興等[14]研究表明，在川崎病患兒的治療中使用阿司匹林輔助大劑量丙種球蛋白療效顯著。

本次研究結果表明，觀察組患兒顯效23 例（占50.00%）、有效21 例（占45.65%）、無效2 例（占4.35%）、總有效率95.65%（44 例）；治療后，患兒血清IL-1β、IL-18、外周血中NLRP3、ASC 及CasPase-1 的表達水平、外周血中血小板、白細胞、血沉的表達水平均降低，且均顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。提示用阿司匹林輔助大劑量丙種球蛋白治療川崎病療效顯著。阿司匹林是一種廣譜解熱鎮(zhèn)痛藥物，可作用于下丘腦，具有消炎、鎮(zhèn)靜、抗血小板聚集等作用。同時，此藥還可調節(jié)體溫，擴張川崎病患兒的皮膚與血管，使其在短時間內散熱出汗，解除高熱狀態(tài)。阿司匹林能夠阻止花生四烯酸轉化為前列腺素，抑制前列腺素、緩激肽、組胺的釋放和前列腺素環(huán)氧酶、血栓素A2的生成，抗血小板聚集，具有顯著的抗血栓效果。丙種球蛋白是一種通過調節(jié)T 細胞活化從而阻止血管內皮細胞凋亡的免疫調節(jié)制劑，可調節(jié)細胞因子，阻斷病原體的侵入，提升機體的免疫力。丙種球蛋白靜脈給藥是一種被動免疫療法，可使川崎病患兒的體內形成一個較好的免疫保護狀態(tài)。丙種球蛋白可阻斷單核細胞表面免疫球蛋白G 中的Fc 受體，減輕血管表面的免疫反應，使血小板黏附、聚集的過程受到抑制，減少細胞毒素的分泌，進而可達到良好的抗血栓作用。用阿司匹林輔助小劑量丙種球蛋白治療川崎病周期長，效果不明顯，而應用大劑量丙種球蛋白可有效提高川崎病患兒的免疫功能，減輕其機體的炎癥反應和血管內皮損傷[15]。研究指出，在川崎病的治療中，應用大劑量丙種球蛋白聯合阿司匹林可阻斷巨噬細胞、單核細胞及血小板中的Fc 受體，減輕血管內皮細胞的炎癥反應，阻斷免疫復合物沉積，進而可有效緩解患兒的臨床癥狀。

綜上所述，用阿司匹林輔助大劑量丙種球蛋白治療川崎病療效顯著，可減輕患兒的臨床癥狀，減少炎性因子的表達，改善抗血小板聚集因子的表達水平，減緩血小板凝集現象，值得臨床推廣使用。