多殺性巴氏桿菌感染對人的危害性分析

李婉瑞

（西南大學動物醫學院，重慶 400715）

人畜共患病是動物與人類之間自然傳播的、由共同病原體引起的、流行病學上有關聯的一類疾病。例如，禽流感是一種在禽類之間傳播的具有傳染性的流行性感冒，在少數情況下，它可以傳染給人類，并對人類產生嚴重的危害。人畜共患病的病原體宿主譜一般很寬，難以控制和消滅，其主要分為細菌性和病毒性傳染病。多殺性巴氏桿菌是一類革蘭氏陰性短桿菌，人被攜帶多殺性巴氏桿菌的動物咬傷，唾液里的病菌就可以通過皮膚或黏膜傳染給人類。多殺性巴氏桿菌在人群間無水平傳播性，但存在垂直傳播性。攜帶多殺性巴氏桿菌的動物種類很多，包括哺乳動物、家禽等，其中又以貓狗等伴侶動物為主。由于人們經常忽視多殺性巴氏桿菌感染，故易發生漏診，引起嚴重后果。本文通過文獻分析、數據統計、描述性分析、三間分布特征分析及相關統計學分析，整理多殺性巴氏桿菌感染后的相關病癥（包括罕見病）及患者預后，總結相關治療進展并提出預防手段。

1 多殺性巴氏桿菌概論

1.1 多殺性巴氏桿菌的致病性

多殺性巴氏桿菌（Pasteurella multocida，Pm）是一種革蘭陰性短桿菌[1-2]，需要通過多步驟對宿主造成感染[3]，僅最后躲過宿主免疫系統殺滅而存活下來并獲得自身所需營養的多殺性巴氏桿菌才能在宿主體內進行繁殖。此外，毒力因子是協助多殺性巴氏桿菌對宿主進行感染，并在其體內存活、繁殖、致病的關鍵[4]。

1.2 多殺性巴氏桿菌的致病情況及臨床癥狀

臨床上，人畜共患病的病原體主要導致動物和人出現呼吸系統疾病、局灶性感染及出血性敗血癥，如船運熱[5]。此外，一些條件致病菌（正常情況下常存在于動物口腔、消化道和呼吸道內）可引起皮膚膿腫、腦膜炎、蜂窩織炎、腹膜炎[6]。多殺性巴氏桿菌感染導致動物發病的原因主要可能是以下幾種情況：天氣驟變、牲畜營養缺乏、疲勞、飼養環境差（如畜舍通風效果不好、地板或空氣潮濕、飼養擁擠、飼料變質如出現霉變）等。這些情況均會導致動物的免疫力降低，使多殺性巴氏桿菌更容易突破機體的防御屏障，并經淋巴液侵入黏膜而大量增殖，逃避宿主固有免疫系統的殺滅，從而造成內源性感染。以6 種動物感染多殺性巴氏桿菌并出現常見致病情況為例：豬肺疫（表現為皮膚充血、出血[7]，且呼吸道癥狀明顯）；禽霍亂〔自然潛伏期一般為2 ～9 d，成年雞（高產母雞）多發[8]，發病率和致死率均很高〕 ；牛出敗（出現急性炭疽類癥狀，散發，天氣突變或秋季末、冬季初易頻發，為條件性致病）；兔感染多殺性巴氏桿菌病（常發生在家兔中，一般沒有季節性，以冷熱交替、氣溫驟變時或悶熱、潮濕多雨季節發生較多）；狗、貓感染多殺性巴氏桿菌（為人畜共患病，一般多繼發于犬瘟熱、貓泛白細胞減少癥等疾病，或與其混合發生，幼犬病例癥狀明顯，成犬單獨發病的不多）。預防策略：改善畜舍及飼養環境，日常加強飼養管理，增強動物食欲，注意保暖防寒，防治寄生蟲病；定期進行檢疫；圈舍、飼養用具等均要定期進行嚴格消毒；預防性用藥，一般用巴氏桿菌氫氧化鋁菌苗進行肌內注射，每年2 次，對預防本病有一定效果。治療方法：治療用藥有鏈霉素（或鏈霉素+青霉素混合肌內注射，2 mL/只，有顯著效果）、諾氟沙星、增效磺胺及頭孢菌素。目前，尚無人是多殺性巴氏桿菌直接宿主的依據，人感染多殺性巴氏桿菌的途徑主要是接觸動物或被動物咬傷等。例如，畜牧場從業人員及飼養伴侶動物的畜主接觸了攜帶多殺性巴氏桿菌的動物，或被動物咬傷、抓傷，就可能發生多殺性巴氏桿菌感染。人被多殺性巴氏桿菌感染后主要會出現以下癥狀：皮膚膿腫、膿毒癥、腦膜炎、蜂窩織炎、腹膜炎。人發生多殺性巴氏桿菌感染后，可出現“代償性抗炎反應綜合征”及促炎反應（目的是消除入侵的病原體），引起嚴重膿毒癥；或出現抗炎反應（對于限制局部和全身組織損傷很重要），導致繼發感染的易感性增強，進而引起免疫功能異常、凝血功能異常（如彌散性血管內凝血）、抗炎機制和免疫機制異常及器官功能障礙。綜上，多殺性巴氏桿菌感染為人畜共患病，免疫功能低下者若接觸攜帶多殺性巴氏桿菌的動物，或被動物咬傷、抓傷，就會增加其多殺性巴氏桿菌感染的發生風險。通過了解動物感染多殺性巴氏桿菌的致病情況，可以對人感染該病菌的途徑、治療方法、防控措施等起到積極的指導作用。

1.3 多殺性巴氏桿菌的傳播方式

多殺性巴氏桿菌最常見的傳播途徑是貓、狗咬傷、舔舐傷口、抓傷，導致致病菌從傷口進入人體，并通過血液、淋巴液進行傳播。多殺性巴氏桿菌引發的下呼吸道感染具有極強的傳染性，可通過空氣傳播和直接接觸傳播。近年來畜禽的頻繁調運導致的運輸應激使多殺性巴氏桿菌感染呈逐年上升的趨勢。

2 多殺性巴氏桿菌感染的危害性

2.1 描述性研究分析——現況調查

早期追溯到1970 年，一些病例報告中蚊蟲叮咬所致的多殺性巴氏桿菌感染大多是單例報告或小系列報告。2007 年相關研究發現，很多有關人的多殺性巴氏桿菌感染病例都是由動物傳播導致的，并總結了多種臨床表現，其中大部分是由于貓、狗咬傷或貓抓傷所致。2015 年的相關報道指出，出現嚴重的多殺性巴氏桿菌感染可能會危及生命，因此臨床上才逐漸引起重視，并開展了相關研究。調查數據顯示，現階段越來越多的家庭開始飼養伴侶動物（如貓、狗、兔等），加拿大約有57% 的家庭擁有超過一只的伴侶動物，且在＞65 歲的老年人中，有39% 的人擁有寵物。推測可能正是由于家庭中動物數量的增加以及主人與寵物的密切接觸，才導致了多殺性巴氏桿菌感染人群基數的增大，二者呈正相關。由于老年人多存在與年齡相關的免疫系統功能障礙或潛在疾病，因此其寵物相關性疾病和侵襲性感染的發生風險增加。現階段，中年人養寵物的比例也偏高，與寵物的接觸機率大，因此感染多殺性巴氏桿菌的風險也逐年增加。由此推測，中老年人是多殺性巴氏桿菌感染的主要人群。美國的幾份資料報告中指出，每年約有30 萬人因與動物接觸（舔舐傷口、咬傷或劃傷）而到醫院就診（不全是因為多殺性巴氏桿菌感染），其中發生多殺性巴氏桿菌感染的人群中，有50% 被狗咬傷（占所有種類動物咬傷的3% ～18%），有75% 被貓咬傷（占所有種類動物咬傷的28% ～80%）。人在感染多殺性巴氏桿菌后會出現一系列表現，如骨髓炎、化膿性關節炎、膿腫、全身感染（包括大關節感染、腦膜炎、腹腔內感染、膿毒癥和肺炎）。相關的調查數據顯示，2007 年至2010 年，牛、羊、豬、兔、禽及其他動物多殺性巴氏桿菌感染的發生率分別為12.4%、55.4%、4.1%、4.1%、14.9%、5%，其中羊的占比最多；在各年份中，2009 年為動物多殺性巴氏桿菌感染的高發年份，患病率達37.2%。2009 年至2019 年，以匈牙利地區為例，相關資料報告中顯示人類多殺性巴氏桿菌感染的發病率正在逐年升高。

2.2 資料報告中各組病例的回顧性分析

相關文獻中記錄了38 例多殺性巴氏桿菌感染病例（A 組），對文獻中各病例信息進行數據歸納，可以發現：其中年齡小于1 歲的嬰兒有15 例（約占39%）；1 ～16 歲的有3 例（約占8%）；17 ～54 歲有9 例（約占24%）；55 ～60 歲有2 例（約占5%）；60 歲以上老年人有9 例（約占24%）；成人病例的平均年齡為50 歲。

2002 年至2015 年，相關文獻中報道了一組病例B 組（n=162），在該組病例中共分離出211 株多殺性巴氏桿菌，且各年份多殺性巴氏桿菌感染的發生率呈遞增趨勢；在細菌培養結果為陽性的病例中，n男=78 例（48.1%），n女=84 例（51.9%），其年齡中位數為57 歲。另一組病例C 組，入組時間為2015 年至2018 年（共30 個月），共納入病例79 例（其中非動物咬傷病例有32 例），年齡范圍為3 ～100 歲，其中n男=31（39.2%），n女=48（60.8%），動物咬傷病例（n=47）的年齡中位數為58 歲，非動物咬傷病例（n=32）的年齡中位數為74。相關研究中，C 組病例（n=79）、D 組病例（n=35）、E 組病例（n=20）共計134 例病例。在年齡分布方面，中老年人（46 人以上）易感染多殺性巴氏桿菌被而致病。綜上，繼發于動物咬傷、抓傷、舔舐傷口引起的局部多殺性巴氏桿菌感染，為研究期間的最普遍類型（n=114，70.4%）；局部感染者多為女性（n女=68，59.6%），年齡中位數是53.5 ；侵襲性感染者（n=48，29.6%）多為男性（n男=32，66.7%），年齡中位數為63，性別分別具有統計學差異（χ2=8.345，df=1，P=0.004），年齡分布也具有統計學差異（U=2142 ；P=0.029）。局部感染與侵襲性感染患者中并發癥的發生情況：肺炎8 例、菌血癥8 例、胸膜炎2 例、呼吸衰竭6 例、骨髓炎4 例、關節炎2 例，組間相比差異有統計學意義（χ2=72.59，df=1，P＜0.0001）。另外，多殺性巴氏桿菌感染患者還可能出現潛在疾病，如心血管疾病、糖尿病、惡性腫瘤等。

3 總結與展望

3.1 多殺性巴氏桿菌感染致病及流行的主要危險因素

由上述研究可知，多殺性巴氏桿菌分布很廣泛、易感動物很多，傳播途徑主要是與伴侶動物相處過程中被貓、狗咬傷、抓傷或舔舐傷口。大多數伴侶動物咬傷、抓傷均為輕微傷口，未能引起患者的足夠重視，不會選擇打針預防或求醫檢查，而出現早期癥狀多被認為是簡單的感冒，直至病情惡化。當然也會有其他的情況，如動物所攜帶的病原菌未進入人體。狗咬傷可能引起骨折，因為狗咬傷過程中的能量較高，而貓咬傷多為刺傷，可引起腱鞘炎。與貓咬傷相比，狗咬傷造成傷口感染的幾率較低。我們的調查結果也支持這一結論，因為貓咬傷或抓傷的患者較狗咬傷患者更容易發生多殺性巴氏桿菌感染。貓咬傷或抓傷比狗咬傷更危險，因為傷口往往較深，難以清潔，如淋巴管炎僅與貓咬傷有關。在傷害數量上，狗＞貓；在傷害程度上，貓＞狗。討論并發癥時，我們觀察到狗咬傷后可能引起功能殘疾，骨髓炎和截肢的發生率略高于貓咬傷后的比率。現階段，伴侶動物經常被推薦給慢性病患者，因為動物療法可能會給患者帶來潛在的健康益處。老年患者也可以通過飼養伴侶動物來對抗孤獨，但飼養伴侶動物會增加人類感染多殺性巴氏桿菌的風險。本研究結果顯示，中老年人是多殺性巴氏桿菌感染的主要發病人群。此外，中老年人機體的各項功能減退，且多伴有慢性疾病，免疫力較低，因此會增加多殺性巴氏桿菌感染的發生風險，且感染后機體的免疫系統很難作出反應，其并發癥的發生率和死亡率均較高。

3.2 人感染多殺性巴氏桿菌后的主要癥狀

可以推測，多殺性巴氏桿菌是一種可引起不同感染綜合征的病原體。人被動物（主要是狗和貓）咬傷或抓傷后發生的軟組織感染，是最常見的感染。多殺性巴氏桿菌感染后會引起一些并發癥，包括膿毒性關節炎、骨髓炎、神經癥狀、潛在疾病（糖尿病）等。此外，多殺性巴氏桿菌感染也可能引起全身感染，包括菌血癥、腦膜炎、心內膜炎、自發性細菌性腹膜炎及腹腔內膿腫等。這種微生物是妊娠期間引起菌血癥的罕見原因。

3.3 多殺性巴氏桿菌感染的治療方法與預防策略

3.3.1 治療方法——抗生素 人多殺性R 性分離株對青霉素和氨芐西林的敏感性均較高，在抗菌治療時需要先進行藥敏試驗。存在于牛和豬體內的分離株（10%～20%）具有一定的耐藥性，在人類感染的多殺性巴氏桿菌中，青霉素耐藥現象罕見。在多殺性巴氏桿菌的體外抗菌試驗中，青霉素、氨芐西林、羧基和脲類青霉素等衍生物、第三代頭孢菌素類抗生素、四環素類抗生素和氯霉素均表現出良好的體外敏感性。最小抑菌濃度數方面：頭孢曲松＜0.012 mg/L、四環素＜0.09 ～0.25 mg/L，氯霉素＜0.25 ～1.56 mg/L。最小抑菌濃度數據顯示，氨基糖苷類抗生素、紅霉素、克林霉素和萬古霉素對于多殺性巴氏桿菌的最小抑菌濃度可能不一致，但它們的值均超過1.56 mg/L。多殺性巴氏桿菌對其他抗生素，如第一代、第二代頭孢菌素類抗生素和抗葡萄球菌青霉素具有中等敏感性。青霉素和氨芐西林是治療軟組織感染和腦膜炎的首選抗生素。若患者存在青霉素用藥禁忌證，則建議用四環素替代。最小抑菌濃度數據顯示，紅霉素和半合成抗葡萄球菌青霉素如鄰氯青霉素在軟組織感染和腦膜炎的治療中有一定的臨床失敗率，四環素不適用于腦膜炎等嚴重感染的治療，青霉素和氨芐西林則具有較好的抗菌效果。

3.3.2 預防策略 “三早預防”思想是多殺性巴氏桿菌預防策略的基礎，其次是針對傳染源、傳播途徑、易感動物的預防。尤其要加強中老年人的健康教育，強調老年人和免疫功能低下者感染多殺性巴氏桿菌的風險較高，使其增加防范意識。另外，要預防被伴侶動物咬傷、抓傷或舔舐傷口。現階段，在多殺性巴氏桿菌感染的預防中，人們多寄希望于尋找精準醫療策略，這些策略具有更好的臨床模型，有助于研發出更有針對性的預防藥物。其次，應針對更先進的支持性治療方案進行更長時間的臨床試驗，以便更好地模仿敗血癥和多器官衰竭的后期階段，并允許在現實環境中測試相關藥物。臨床前研究也可用于篩選存在于人類同系物中的治療反應潛在生物標志物，如多殺性巴氏桿菌引起的嚴重膿毒癥會引起免疫抑制，導致白細胞介素-7、粒細胞- 巨噬細胞集落刺激因子等出現異常，從而使免疫治療成為可能，但這種治療僅適用于存在免疫抑制的患者。

3.3.3 需要注意的問題 上述回顧性分析和數據具有一定的局限性，例如，住院病人的病歷比門診病人的病歷更加完善，這可能導致門診病人的病情和并發癥情況被低估；在一些病例中，醫療記錄不包含有關動物接觸的信息（主要是在非咬傷的情況下感染多殺性巴氏桿菌），這可能導致動物接觸的數量被低估；多殺性巴氏桿菌感染患者的數量可能比我們觀察到的要高，因為部分農村地區的患者在被動物咬傷、抓傷后可能只在當地的一些小診所接受緊急治療，沒有保存下來更多的醫療數據，或患者忽略被動物咬傷、抓傷的危險性，不去醫院處理傷口。今后我們應進行更為詳細、系統、完善的研究，以便進一步明確人多殺性巴氏桿菌感染的途徑、現狀、危害及防治措施。