缺氧誘導因子1α激活γ-珠蛋白表達

在出生前后，人類紅細胞（RBCs）中的珠蛋白表達從γ-珠蛋白轉變為β-珠蛋白，這導致胎兒血紅蛋白（HbF，α2γ2）逐漸被成人血紅蛋白（HbA，α2β2）所取代。這一過程推動了通過提高出生后RBCs中的HbF水平來治療鐮狀細胞貧血和β-地中海貧血的創新療法的發展。在這里，研究人員提供了療法相關的珠蛋白基因轉換方面的見解，該見解是通過CRISPR-Cas9 篩查調節HbF 表達的泛素-蛋白酶體組分的研究獲得的。在紅細胞前體細胞中，von Hippel-Lindau（VHL）E3 泛素連接酶的缺失穩定了其泛素化靶點——缺氧誘導因子1α（HIF1α），從而誘導γ-珠蛋白基因轉錄。從機制上講，HIF1α-HIF1β異二聚體結合BGLT3 中的同源DNA 元件，而BGLT3 是一個長的非編碼RNA 基因，位于γ-珠蛋白串聯基因HBG1 和HBG2 下游的2.7kb 處。隨后是轉錄激活因子的募集、染色質開放以及γ-珠蛋白基因與其上游增強子之間的長距互作的增加。缺氧或靶向HIF1α以泛素化的脯氨酸羥化酶被VHL E3泛素連接酶抑制時，HbF也發生類似的誘導。本發現將珠蛋白基因調節與典型缺氧適應聯系起來，為應激性紅細胞生成過程中HbF誘導提供了一種機制，并為β-血紅蛋白病提供了一種新的治療方法。