血清Hcy、S100β、BDNF、NSE水平與皮質下腦梗死后血管性認知功能障礙的關系

彭 祥，陳春梅，王任華

血管性認知功能障礙(VCI)是皮質下腦梗死常見的并發癥，患者常以認知功能或記憶力受損為主要臨床表現，伴有明顯的社會及生活能力減退，目前已成為我國神經內科認知障礙發病率最高的疾病[1]。隨著腦梗死發病率逐年增高，VCI的發生率也在逐年上升，嚴重影響患者后期的康復及社會生活功能[2]。但目前臨床缺乏能夠早期識別VCI發生風險或反映其發生前期病情的血清學敏感指標，無法進行早期干預，使患者的早期康復及預后效果不甚理想。近年相關研究發現，血清同型半胱氨酸(Hcy)、S100鈣結合蛋白β(S100β)、腦源性神經營養因子(BDNF)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)水平與腦血管疾病的發生發展有關，高Hcy血癥是導致腦梗死的獨立危險因素，可損傷血管內皮細胞，影響凝血機制；S100β蛋白主要存在于中樞神經系統，是腦損傷中具有高特異性的神經生化標志物；BDNF是一種具有營養、修復神經作用的蛋白質；NSE是神經元的標志酶，與腦部神經系統和血管損傷程度有關[3-4]。但上述指標與皮質下腦梗死后VCI發生是否相關尚不明確。鑒于此，本研究探討血清Hcy、S100β、BDNF、NSE水平與皮質下腦梗死后VCI的關系，旨在為皮質下腦梗死患者并發VCI的防治提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年9月—2020年9月我院收治的皮質下腦梗死117例作為皮質下腦梗死組。①納入標準：參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[5]中腦梗死診斷標準，經CT或MRI診斷為皮質下腦梗死；發病時間<1周；均檢測血清Hcy、S100β、BDNF、NSE水平；臨床資料完整；均對本研究知情并簽署同意書。②排除標準：繼發性腦梗死患者；入院前1個月內有抗凝、抗炎、免疫治療等；妊娠或哺乳期女性；合并心、肝、腎等嚴重器質性疾病或惡性腫瘤者；合并Alzheimer病者；有腦外傷史或精神疾病史者。同期選取110例體檢健康者作為健康組。皮質下腦梗死組男67例，女50例；年齡(58.33±8.31)歲；體質量指數(BMI)為(25.13±3.62)kg/m2；文化程度：初中以下47例，初中及以上70例；吸煙史(每天≥1支)70例，酗酒史(每天飲用折合乙醇量≥36 g)42例。健康組男65例，女45例；年齡(57.68±8.17)歲；BMI為(24.72±3.55)kg/m2；文化程度：初中以下43例，初中及以上67例；吸煙史63例，酗酒史38例。兩組上述一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準執行。

1.2方法 ①VCI的評定：住院2周時采用簡易智力狀態檢查量表(MMSE)[6]對皮質下腦梗死患者進行認知功能評定，該量表分為定向、回憶和語言、注意力、記憶力、計算力共5個方面，總分30分，MMSE評分≥27分為認知功能正常，≤26分為認知功能障礙。②血清Hcy、S100β、BDNF、NSE檢測：采集兩組空腹靜脈血，離心后取上清液，采用循環酶法檢測Hcy水平，試劑盒由武漢默沙克生物科技有限公司提供，批內變異系數<9%、批間變異系數<11%；采用酶聯免疫吸附試驗檢測S100β、BDNF、NSE水平，S100β、NSE試劑盒均由上海酶聯生物科技有限公司提供，BDNF試劑盒由上海通蔚實業有限公司提供，批內和批間變異系數均<10%。

1.3觀察指標 ①觀察皮質下腦梗死后VCI發生率；②比較皮質下腦梗死組與健康組血清Hcy、S100β、BDNF、NSE水平；③比較發生與未發生VCI皮質下腦梗死患者血清Hcy、S100β、BDNF、NSE水平；④分析血清Hcy、S100β、BDNF、NSE水平與皮質下腦梗死后VCI發生的關系。

2 結果

2.1皮質下腦梗死后VCI發生率 依據MMSE評分結果，117例皮質下腦梗死中發生VCI 53例，認知功能正常64例，VCI發生率為45.30%(53/117)。

2.2皮質下腦梗死組與健康組血清Hcy、S100β、BDNF、NSE水平比較 皮質下腦梗死組血清Hcy、S100β、NSE水平均高于健康組，BDNF水平低于健康組(P<0.01)。見表1。

表1 皮質下腦梗死和體檢健康者兩組血清Hcy、S100β、BDNF、NSE水平比較

2.3發生與未發生VCI皮質下腦梗死患者血清Hcy、S100β、BDNF、NSE水平比較 發生VCI皮質下腦梗死患者血清Hcy、S100β、NSE水平均高于未發生VCI患者，BDNF水平低于未發生VCI患者(P<0.01)。見表2。

表2 發生與未發生VCI皮質下腦梗死患者血清Hcy、S100β、BDNF、NSE水平比較

2.4單因素分析 發生與未發生VCI皮質下腦梗死患者在性別、文化程度、BMI、吸煙史、酗酒史、冠心病方面比較差異均無統計學意義(P>0.05)。發生與未發生VCI皮質下腦梗死患者在年齡、高血壓病、高脂血癥、糖尿病、梗死灶最大直徑、Hcy、S100β、NSE、BDNF方面比較差異均有統計學意義(P<0.05，P<0.01)。見表3。

表3 影響皮質下腦梗死后VCI發生與否的單因素分析[例(%)]

2.5多因素Logistic回歸分析 將上述單因素分析中有統計學差異的影響因素作為自變量，將皮質下腦梗死后是否發生VCI作為因變量，對相關變量進行賦值：VCI(未發生=0，發生=1)、年齡(<60歲=0，≥60歲=1)、高血壓病(否=0，是=1)、高脂血癥(否=0，是=1)、糖尿病(否=0，是=1)、梗死灶最大直徑(≤3 cm=0，>3 cm=1)、Hcy(≤15 μmol/L=0，>15 μmol/L=1)、S100β(≤0.18 ng/ml=0，>0.18 ng/ml=1)、BDNF(≤17.2 pg/ml=0，>17.2 pg/ml=1)、NSE(≤12.5 ng/ml=0，>12.5 ng/ml=1)。多因素Logistic回歸分析結果顯示，年齡≥60歲、高血壓病、高脂血癥、糖尿病、梗死灶最大直徑>3 cm、Hcy>15 μmol/L、S100β>0.18 ng/ml、NSE>12.5 ng/ml均為皮質下腦梗死后VCI發生的獨立危險因素(P<0.05，P<0.01)，BDNF>17.2 pg/ml為保護因素(P<0.05)。見表4。

表4 影響皮質下腦梗死后VCI發生與否的多因素Logistic回歸分析

3 討論

VCI多由于血管損傷相關性疾病及其他危險因素引發，其中腦梗死是引發VCI的獨立危險因素[7]。皮質下腦梗死后VCI患者的局部損傷具有一定的可逆性，因此積極探求其預防及診治方法具有重大意義。本研究中皮質下腦梗死患者VCI發生率為45.30%，與歐春影等[8]報道的46.25%相似，說明皮質下腦梗死患者發生VCI的風險較高，表明探討反映VCI發生風險的敏感性血清學指標，以進行防治的必要性。

VCI的發生與血管功能紊亂、炎性細胞因子損傷，以及重要功能腦區、神經網絡損傷等有關。本研究中，皮質下腦梗死組血清Hcy、S100β、NSE水平均高于健康組，BDNF水平低于健康組，且發生VCI皮質下腦梗死患者血清Hcy、S100β、NSE水平均高于未發生VCI患者，BDNF水平低于未發生VCI患者，表明血清Hcy、S100β、BDNF、NSE水平與皮質下腦梗死后VCI的發生有一定的關系，提示血清Hcy、S100β、NSE水平升高可能會增加皮質下腦梗死后VCI的發生風險，而血清BDNF水平升高可能會降低其發生風險。精神疾病相關研究發現，Hcy水平升高會引發患者認知功能障礙，甚至出現精神分裂、Alzheimer病等[9]。Hcy是含硫氨基酸的中間代謝產物，在皮質下腦梗死患者中高Hcy水平能降低血管的順應性，促進細胞甲基化，增強細胞因子的神經毒性，損傷神經元，加快神經元的凋亡，損傷認知功能[10]。S100β主要由星形膠質細胞分泌，可結合鈣離子通道受體來合成炎性細胞因子，促進血管內皮細胞趨化性因子和黏附因子的表達，進而損傷神經元，還可誘導膠質細胞表達一氧化氮合成酶，通過一氧化氮和氧自由基損傷神經元[11]。據此推測S100β可作為反映皮質下腦梗死患者神經受損的指標來預測VCI的發生。有研究認為，NSE可作為衡量認知障礙的重要指標[12]。NSE是腦組織中活性最高的一種烯醇化酶，患者腦梗死后，由于血液循環障礙，腦神經元缺血缺氧，部分神經元壞死，釋放NSE，血液NSE水平隨之增高。因此，NSE水平升高可反映腦梗死患者病情的嚴重程度及中樞神經系統的損傷程度，對患者皮質下腦梗死后VCI評估及預后判斷具有重要意義。BDNF主要在中樞神經系統中表達，可促進神經元的增殖再生和分化發育，增加神經突觸的可塑性[13]。有研究發現，BDNF與腦梗死后抑郁密切相關，而腦梗死后抑郁和VCI都是腦梗死重要的并發癥，因此推測BDNF水平下降可能會影響皮質下腦梗死后VCI發生[14]。本研究還顯示，血清Hcy>15 μmol/L、S100β>0.18 ng/ml、NSE>12.5 ng/ml均為皮質下腦梗死后VCI發生的獨立危險因素，BDNF>17.2 pg/ml為保護因素，這是由于血清Hcy、S100β、NSE水平越高反映炎性細胞因子、自由基對血管和神經元的損傷越嚴重，而血清BDNF降低表明神經修復再生能力減弱，故皮質下腦梗死患者VCI發生概率增高。

另外本研究顯示，年齡≥60歲、高血壓病、高脂血癥、糖尿病、梗死灶最大直徑>3 cm均可增加皮質下腦梗死后VCI發生的風險，與既往相關報道一致[15-17]。年齡是不可控的危險因素，老年患者神經元會逐漸衰退，機體修復再生能力逐漸降低，從而影響其認知功能；高血壓病、高脂血癥、糖尿病均會引起腦血管病變、腦白質變性，造成腦組織代謝及功能異常，易發生VCI；腦梗死面積與VCI發生密切相關，腦梗死面積越大，患者皮質下腦組織受損越廣泛，神經損傷就越嚴重，發生VCI的風險也越高。

綜上所述，皮質下腦梗死后VCI的發生風險高，且發生VCI患者血清Hcy、S100β、NSE水平均高于未發生VCI患者，BDNF水平低于未發生VCI患者。提示在臨床中對皮質下腦梗死患者應積極采取有效措施控制相關危險因素，可通過降低血清Hcy、S100β、NSE水平，提高血清BDNF水平，以控制VCI的發生率。