右美托咪定在剖宮產麻醉中的應用進展

吳 宇，梁先敏，楊陶波，龍 妮

剖宮產手術是解決產婦合并相關疾病、難產以及胎兒窘迫的重要產科術式，由于全身麻醉會影響胎兒安全性，因此剖宮產手術主要選擇椎管內麻醉[1-2]。剖宮產圍術期如何緩解產婦焦躁不安情緒，減輕產婦疼痛感以及術后寒戰等不良反應是目前產科醫師關注的重點問題，而麻醉藥物選擇是相關研究關注的重點[3-4]。右美托咪定為高選擇性α2腎上腺素受體激動劑，能在圍術期發揮麻醉、鎮痛及鎮靜作用，由于其具有模擬自然睡眠情況、減輕手術氧化應激、穩定血流動力學等獨有藥理學特性被廣泛應用于手術麻醉。右美托咪定具有劑量依賴性鎮靜、高效鎮痛特點，在減輕患者焦慮緊張情緒、保證鎮痛鎮靜效果以及減輕寒戰等相關不良反應上效果顯著，其應用于剖宮產麻醉時具有不影響子宮收縮、呼吸循環穩定、肌松效果優異、安全性高等優勢[5-6]。本研究對右美托咪定在剖宮產麻醉中的應用進展情況進行歸納總結，進一步為其在剖宮產手術中應用提供參考。

1 右美托咪定的特點

右美托咪定為美托咪定的重要同分異構體，其受體親和力較可樂定高7倍，且性別、年齡及腎功能差異并不會影響右美托咪定的藥動力學參數[7]。右美托咪定可以特異性促進腦干藍斑核α2受體，啟動甚至維持非快速眼動睡眠狀態進而發揮鎮靜效果，由于其能夠模擬自然睡眠狀態，所以此種鎮靜可以被外界刺激或者言語喚醒，同時在鎮靜期間不會引起呼吸抑制[8]。另一項研究顯示，右美托咪定可以通過抑制環磷酸腺苷和去甲腎上腺素形成、減少G蛋白激活、抑制神經元興奮性，導致中樞神經系統信號傳導減弱，終止中樞神經系統疼痛信號傳導，最終發揮鎮痛作用[9-10]。近期研究發現，右美托咪定鎮痛效果與其劑量關系密切，小劑量可以興奮藍斑核形成輕微鎮痛效果，而大劑量則能抑制藍斑核形成強烈鎮痛效果[11]。相對于常規鎮痛、鎮靜藥物，右美托咪定在臨床上具有鎮靜期間可以喚醒、無呼吸抑制、鎮痛效果具有劑量依賴性、能減輕應激反應、血流動力學穩定等優勢[12]。右美托咪定通過促進核因子-κB活化和環磷酸腺苷活化蛋白激酶磷酸化，減輕機體炎癥、調整Cx43表達以及抑制纖維化，進而發揮抗心律失常作用[13]。現代藥代動力學研究顯示，右美托咪定分布和消除半衰期分別為5～10 min和2～3 h，負荷劑量時起效時間為10～15 min，而不應用負荷劑量時起效及達峰時間均會顯著延長[14]。

2 剖宮產手術的麻醉要求

近年來產婦分娩方式逐漸轉變，越來越多產婦在分娩時選擇剖宮產。由于剖宮產全身麻醉會影響新生兒安全，而椎管內麻醉具有麻醉效果優異以及不影響呼吸循環的優勢，因此剖宮產中麻醉方式首選椎管內麻醉[15]。初產產婦由于焦慮、緊張情緒會促進機體兒茶酚胺、腎上腺皮質激素、內啡肽等引起疼痛物質的分泌，進而使產婦對疼痛的敏感性上升，因此初產產婦多傾向于選擇剖宮產分娩，若產婦合并嚴重疾病、胎兒窘迫、難產等情況也傾向于選擇剖宮產分娩[16]。目前臨床研究顯示，低劑量局部麻醉劑與輔助藥物聯合應用不僅有助于改善圍術期產婦麻醉質量，促進剖宮產后恢復速度，而且能減輕術后麻醉藥物相關不良反應[17]。剖宮產手術麻醉需要滿足以下要求：在不影響子宮收縮情況下保證深度肌松，減輕產婦焦慮緊張情緒，保證母嬰安全，減少圍術期并發癥發生[18]。

3 右美托咪定在剖宮產麻醉中的有效性

為了減少鎮靜及鎮痛藥物對于胎兒的影響，麻醉醫師在剖宮產前一般不會應用止痛及鎮靜藥物，但是由于大部分產婦對剖宮產有恐懼、緊張心理，導致產婦體內產生一系列應激反應，不僅引起產婦在圍術期出現血流動力學波動，還會導致產婦出現行為及人格變化，影響其身心健康[19]。因此，剖宮產手術麻醉期間需要選擇合適的鎮靜藥物，既保證鎮靜效果，又要保證胎兒安全。崔松勤等[20]研究發現，妊娠期高血壓綜合征剖宮產術中，在胎兒剪斷臍帶后2 min靜脈泵入右美托咪定0.5 μg/kg，泵注時間10 min，能夠維持產婦血流動力學穩定，且不會產生呼吸抑制，進而保證優異的鎮靜催眠、抗抑郁及抗焦慮效果。另一項研究顯示，子癇前期患者剖宮產手術期間應用右美托咪定靜脈泵注，在術后48 h內鎮靜及鎮痛效果優異，可以有效降低患者按壓宮底和靜息狀態疼痛，有助于保證患者圍術期血流動力學穩定以及休息，減少術后子癇、呼吸抑制、過度鎮靜等并發癥，促進患者的康復速度[15]。安麗等[21]研究顯示，重度子癇前期患者剖宮產術前應用右美托咪定麻醉后Ramsay鎮靜評分明顯高于應用地西泮者，可以有效降低患者血壓，保證患者及新生兒麻醉用藥安全性。還有研究顯示，剖宮產手術中應用右美托咪定患者抑郁障礙發生率明顯降低，而睡眠質量及疼痛評分均明顯優于自控靜脈鎮痛，顯示右美托咪定用于剖宮產手術麻醉可以有效減輕患者不良情緒，提高鎮靜效果[22]。

有研究認為，疼痛會增加患者機體應激反應程度，進而導致機體內分泌功能異常和免疫功能紊亂，手術后急性疼痛不僅是慢性疼痛發生的重要危險因素，還會增加患者術后并發癥發生，影響患者恢復[23]。剖宮產術后產婦普遍存在疼痛情況，且大部分產婦術后疼痛不能有效緩解，不僅會影響子宮收縮，造成術后出血，還會影響產后產奶量及催乳素分泌，不利于母乳喂養。因此，有臨床研究認為剖宮產術后積極有效鎮痛對于產婦的康復具有積極意義[24]。張梁等[25]研究顯示，剖宮產術后應用嗎啡硬膜外鎮痛聯合靜脈泵注右美托咪定，能在脊髓水平減少神經纖維的信號傳導，抑制感受疼痛刺激神經遞質的釋放，減輕產婦應激反應，鎮痛效果顯著。另一項研究顯示，剖宮產術后應用右美托咪定可以有效減輕患者術后疼痛，下調影響疼痛信號傳導神經遞質P物質水平，進而抑制中樞神經系統敏感化，減輕患者術后疼痛[26]。KONG等[27]研究也顯示，在剖宮產術中應用右美托咪定麻醉，可使圍術期血流動力學更加穩定，術后鎮痛效果更明顯，還降低了術后短暫性神經綜合征和認知功能障礙發生率，對于保證母嬰安全具有重要臨床意義。

4 右美托咪定在剖宮產麻醉中的安全性

剖宮產期間應用椎管內麻醉會因失血、腹腔手術操作、室溫過低、情緒緊張等導致患者手術期間寒戰發生率上升，而寒戰會增加患者代謝及耗氧量，增加患者肺及心臟負擔，因此剖宮產期間應用麻醉藥物應該盡可能減少圍術期寒戰發生[17]。曹燕和徐曉棟[28]研究發現，右美托咪定用于剖宮產手術麻醉效果顯著，術后發生0級寒戰百分比顯著高于靶控輸注0.9%氯化鈉注射液組，未見3級與4級寒戰發生，顯示了右美托咪定在減少剖宮產術后寒戰發生方面效果顯著。另一項研究發現，剖宮產術后應用0.9%氯化鈉注射液、0.1和0.3 μg/kg右美托咪定靜脈滴注寒戰發生率分別為50%、45%和15%，寒戰持續時間分別為10.2、10.0和7.8 min，該結果顯示0.3 μg/kg右美托咪定靜脈滴注可以有效預防剖宮產術后寒戰發生[29]。

產婦產后出血主要由宮縮乏力導致，臨床上預防及減少宮縮乏力主要應用卡前列素氨丁三醇，用藥后易出現呼吸困難、惡心、嘔吐、心率上升等相關不良反應，而剖宮產時由于手術刺激、低血壓、牽拉等，也會導致孕婦出現惡心、嘔吐等，加用卡前列素氨丁三醇后上述不良反應更為顯著[30]。剖宮產手術期間應用右美托咪定可以有效減輕產婦術后惡心、嘔吐的嚴重程度，其作用機制可能為右美托咪定能有效阻斷外周信號傳遞，導致處于延髓外側網狀結構背緣的呼吸中樞無法接收信號，進而減少惡心、嘔吐的發生[31]。還有相關研究顯示，右美托咪定可以有效減少剖宮產手術后應用卡前列素丁三醇所致嘔吐(OR=0.09；95%CI：0.05，0.15)及惡心(OR=0.09；95%CI：0.06，0.14)等相關不良反應，認為右美托咪定作用于藍斑核可以抑制中樞神經系統惡心、嘔吐相關中樞信號傳導，發揮減輕惡心、嘔吐的作用[32]。

有研究顯示，孕婦孕期代謝循環變化、縮宮素應用、麻醉因素、手術期間出血補液以及孕婦緊張情緒等均會導致圍術期血流動力學波動變大，較易誘發心肌缺血、心律失常等相關并發癥，因此維持剖宮產圍術期血流動力學穩定意義重大[33-35]。李建賓等[36]研究發現，小劑量右美托咪定可以減弱縮血管作用，激活迷走神經以及中樞神經抗交感作用，有助于降低血壓與心率，對于維持孕婦血流動力學穩定具有重要意義。另一項研究則顯示，右美托咪定有助于減少羅哌卡因硬膜外麻醉半數有效效應室靶濃度，進而通過減少羅哌卡因用藥劑量，保證剖宮產產婦血流動力學穩定[37]。還有研究顯示，妊娠期高血壓患者剖宮產中應用右美托咪定有助于保證患者血流動力學穩定，同時這種作用與右美托咪定劑量呈正相關關系[38]。

右美托咪定在剖宮產麻醉中可以發揮明顯的鎮痛和鎮靜作用，同時還可以減少寒戰、惡心、嘔吐等不良反應發生，有助于產婦血流動力學穩定，在剖宮產麻醉中的有效性及安全性優異。但是右美托咪定在剖宮產麻醉中應用屬于超說明書用藥，椎管內麻醉方式也尚未被FDA批準，后期仍然需要不斷進行研究探索，確定右美托咪定在剖宮產麻醉中的最佳給藥方式及劑量。