納武利尤單抗聯合GP化療方案在非小細胞肺癌治療中的應用

宋召喜 王憲慧 劉偉新

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是肺癌常見類型，咳嗽、胸痛、體重下降等表現是NSCLC患者常見癥狀。但因NSCLC細胞分裂緩慢，病發后癌細胞擴散較晚，導致患者發覺癥狀嚴重時已達中晚期，失去最佳手術治療時機[1]。對于中晚期NSCLC患者，臨床多采取化療。GP化療方案(即吉西他濱聯合順鉑)是肺癌常用化療方式，能夠延長患者生存期，但療效仍需優化。隨著對惡性腫瘤研究的深入，關于腫瘤免疫耐受、逃逸等機制逐漸被闡明，免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor，ICI)開始得到臨床應用[2]。納武利尤單抗屬于程序性死亡受體-1(programmed death-1，PD-1)抑制劑，作用持久，能夠激活患者自身免疫系統進而發揮抗癌效果，對患者疾病轉歸有積極意義[3]。基于此，本研究旨在探討納武利尤單抗聯合GP化療方案在NSCLC治療中的應用效果。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經我院醫學倫理委員會審批，回顧性分析我院2017年7月至2019年7月收治的81例非小細胞肺癌患者臨床資料，將其中接受單純GP化療方案的40例NSCLC患者設為對照組，將接受納武利尤單抗聯合GP化療方案的41例NSCLC患者設為觀察組。對照組中男性29例，女性11例；年齡39～71歲，平均年齡(55.04±9.13)歲；TNM分期：Ⅲa期11例，Ⅲb期21例，Ⅳ期8例；病理類型：腺癌14例，鱗癌19例，大細胞肺癌7例。觀察組中男性28例，女性13例；年齡38～71歲，平均年齡(54.96±9.17)歲；TNM分期：Ⅲa期12例，Ⅲb期20例，Ⅳ期9例；病理類型：腺癌13例，鱗癌21例，大細胞肺癌7例。2組一般資料對比(P>0.05)，有可對比性。

1.2 入選標準

納入標準：①符合《中國原發性肺癌診療規范(2015年版)》[4]相關診斷標準；②臨床資料完整；③預計生存時間≥6個月。排除標準：①治療期間病死；②合并免疫系統疾病；③合并其他惡性腫瘤。

1.3 方法

治療前予以X線、細胞學等常規檢查；每次化療前靜脈滴注恩丹西酮，8 mg/次，15 min/次，預防嘔吐。

1.3.1 對照組 GP化療方案：吉西他濱：于第1、8天靜脈滴注，每次1000 mg/m2，持續滴注0.5～1 h；順鉑：于第1、3天靜脈滴注，每次75 mg/m2。21 d為1個療程，持續治療3個療程。

1.3.2 觀察組 在對照組基礎上加用納武利尤單抗(Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG，規格：40 mg/4 mL，批準文號：S20180014)靜脈滴注，每次3 mg/kg，持續滴注1 h，2周1次，2次為1個療程，用藥2個療程。

1.4 評價指標

(1)近期臨床療效：參考實體瘤療效標準RECIST1.1版[5]，在治療3個療程后評價臨床效果，分為完全緩解(complete response，CR)：病灶消失，且維持時間>4周；部分緩解(partial response，PR)：病灶體積減少≥50%；疾病穩定(stable disease，SD)：病灶體積增大<25%或縮小<50%；疾病進展(progressive disease，PD)：病灶增大>25%；臨床緩解率=(CR+PR)/總例數×100%；臨床控制率=(CR+PR+SD)/總例數×100%。(2)腫瘤標志物：治療前、治療3個療程后抽取患者空腹靜脈血4 ml，3000 r/min離心10 min取上清液，應用電化學發光免疫法測定患者血清糖類抗原125(Carbohydrate antigen 125，CA-125)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)，試劑盒由北京聯眾泰克科技有限公司提供；(3)生存率：治療結束后隨訪1年，記錄患者1年生存率。(4)不良反應[6]：統計治療期間2組發生白細胞下降、胃腸道反應、脫發、血小板減少、肝腎受損情況。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 療效

2組臨床緩解率對比，差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組臨床控制率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床療效(例，%)

2.2 腫瘤標志物

治療前，2組CA-125、CEA水平對比，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組CA-125、CEA水平均下降，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組腫瘤標志物水平對比

2.3 1年生存率

隨訪1年發現，觀察組生存32例(78.05%)，對照組生存22例(55.00%)，2組生存率對比差異有統計學意義(χ2=4.840，P=0.028)。

2.4 不良反應

2組白細胞下降、胃腸道反應、脫發、血小板減少、肝腎受損情況對比，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組患者不良反應對比(例，%)

3 討論

NSCLC發病機制尚不明確，多認為與吸煙史、二手煙、遺傳、環境等因素相關。NSCLC患者機體各器官處于衰退期，器官功能較正常人明顯減弱，易出現器官功能紊亂。目前，以順鉑為主的化療方案仍是NSCLC標準治療方案，但經臨床證實，患者GP方案治療后臨床療效仍存在不足[7]。因此，如何采取更有效的治療方式治療中晚期NSCLC患者，成為臨床急需解決的問題。

本研究結果顯示，觀察組臨床控制率高于對照組，且觀察組1年生存率高于對照組，提示納武利尤單抗聯合GP化療方案在NSCLC治療中療效明顯優于單獨GP方案。納武利尤單抗是PD-1抑制劑，安全性良好，通過將患者自身免疫功能激活，以此對抗腫瘤細胞，療效持久，是目前國際公認腫瘤治療藥物之一，與GP方案聯合使用，大大提升了患者生存預期[8]。腫瘤標志物的監測在癌癥診斷中應用較多，其中CA-125常用于卵巢癌療效、預后評估中，近年來發現可用于肺癌病理診斷；而CEA是肺癌常用的腫瘤標志物，CEA表達與NSCLC疾病進程呈正相關，CEA、CA-125水平下降可作為癌癥治療有效的標志[9]。本研究結果顯示，治療后觀察組CA-125、CEA水平低于對照組，提示納武利尤單抗聯合GP化療方案在NSCLC治療中可有效降低腫瘤標志物水平，可能與納武利尤單抗聯合GP化療的臨床療效提升有密切關系，良好的抗腫瘤效果可降低腫瘤標志物水平，抑制了腫瘤的發展。本研究結果還顯示，2組毒副作用對比未見明顯差異，進一步證實納武利尤單抗聯合GP化療治療NSCLC安全性較高。

綜上所述，納武利尤單抗聯合GP化療方案用于NSCLC患者治療中可提升臨床療效，降低腫瘤標志物水平，延長患者生存期，且治療安全性較高。