貝伐單抗靶向聯合FOLFOX化療方案對結腸癌患者免疫功能及毒副反應的影響

趙伶伶

（鐵嶺市中心醫院腫瘤內科，遼寧 鐵嶺 112000）

結腸癌是一種常見的發于結腸黏膜上皮部位的惡性腫瘤，內鏡微創手術以及術后化療是臨床治療的主要方法，但化療藥物在殺滅癌細胞的同時也會破壞機體免疫功能，損害患者身心健康并影響預后[1]。FOLFOX 化療為臨床常見的結腸癌化療方案，可使癌細胞DNA損傷，破壞其轉錄及復制過程，產生細胞毒性，促使癌細胞死亡[2]。貝伐單抗為抗腫瘤血管生成藥，對血管內皮生長因子（VEGF）有抑制作用，能阻止其與內皮細胞表面受體結合，抑制血管生成。但目前關于二者聯合治療結腸癌的報道較少。基于此，本研究采用貝伐單抗靶向聯合FOLFOX化療方案治療結腸癌患者，旨在探究其療效，為結腸癌的治療提供指導，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年6月至2019年11月本院收治的71例結腸癌患者作為研究對象，根據治療方法的不同分為對照組（n=35）與觀察組（n=36）。對照組男 19 例 ，女 16 例 ；年齡 32～71 歲 ，平均（47.52±8.25）歲；腫瘤分化程度：低8例，中19例，高8例。觀察組男18例，女18例；年齡32～70歲，平均（48.39±8.45）歲；腫瘤分化程度：低9例，中20例，高7 例。兩組臨床資料比較差異無統計學意義，具有可比性。本研究獲得醫院倫理委員會審核批準。

1.2 納入及排除標準 納入標準：符合《中國結直腸癌診療規范（2017年版）》[3]診斷標準；患者自愿簽署知情同意書；無既往免疫治療或放化療史；預計生存期＞6個月。排除標準：直腸癌、胃癌等其他惡性腫瘤；有交流障礙不能配合者；腹內疝、骶前出血等術后嚴重并發癥；對本研究藥物不耐受者。

1.3 方法

1.3.1 對照組 對照組采用FOLFOX 化療方案。奧沙利鉑（江蘇奧賽康藥業股份有限公司，生產批號20180503，規格：50 mg），靜脈滴注注射135 mg/m2，每天1次，每次2 h；亞葉酸鈣（福建省閩東力捷迅藥業有限公司，生產批號20180104，規格：100 mg），靜脈注射，每次200 mg，每天1次，每次2 h；氟尿嘧啶注射液（海爾濱三聯藥業有限公司，生產批號20171205，規格：10 m∶l0.25 g），靜脈滴注400 mg/m2，每天1 次，每次2 h。每2周重復用藥1次，治療24周。

1.3.2 觀察組 觀察組在對照組基礎上聯合貝伐珠單抗注射液[Roche Pharma（Switzerland）Ltd，生產批號20180402，規格：100 mg∶4 ml]治療，靜脈滴注5 mg/kg，每2周1次，患者首次用藥滴注時間需持續1.5 h，患者適應后滴注時間縮短為1 h，治療24周。

1.4 觀察指標 ①免疫功能和血管內皮生長因子（VEGF）：于治療前、治療24周后，清晨空腹時取患者靜脈血5 ml，采用酶聯免疫吸附法檢測成熟T 細胞（CD3+）、輔助性T細胞（CD4+）、抑制性T細胞（CD8+）及VEGF水平；②毒副反應：參照WHO制定的抗癌藥物急性與亞急性反應分度標準[4]評價兩組治療期間的腹瀉、白細胞減少、骨髓抑制、神經病變等發生情況。

1.5 統計學方法 采用SPSS 25.0統計學軟件進行數據處理，計量資料以“”表示，組間比較用獨立樣本t檢驗，組內比較用配對樣本t檢驗，計數資料用百分比（%）表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后免疫功能比較 治療前，兩組CD3+、CD4+、CD8+水平比較差異無統計學意義；治療 24 周后，兩組 CD3+、CD4+、CD8+水平均高于治療前，且觀察組高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后免疫功能比較（，%）

表1 兩組治療前后免疫功能比較（，%）

注：CD3+，成熟T淋巴細胞；CD4+，誘導性T細胞/輔助性T細胞；CD8+，抑制性T細胞/細胞毒性T細胞。與本組治療前比較，aP＜0.05

CD8+18.39±2.24 18.41±2.29 0.037 0.970 25.32±2.26a 20.64±2.81a 7.744 0.000時間治療前治療后組別觀察組（n=36）對照組（n=35）t值P值觀察組（n=36）對照組（n=35）t值P值CD3+47.76±4.31 47.68±4.22 0.079 0.937 53.55±4.45a 48.34±4.23a 5.054 0.000 CD4+31.29±3.41 31.25±3.36 0.050 0.960 34.83±2.25a 32.56±2.37a 4.140 0.000

2.2 兩組治療前后VEGF水平比較 治療前，兩組VEGF 水平比較差異無統計學意義；治療24 周后，兩組VEGF 水平均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后VEGF水平比較（，pg/ml）

表2 兩組治療前后VEGF水平比較（，pg/ml）

組別觀察組（n=36）對照組（n=35）t值P值治療前419.90±34.32 426.13±33.48 0.774 0.442治療后312.25±26.41 357.74±31.53 6.598 0.000 t值14.915 8.798 P值0.000 0.000

2.3 兩組毒副反應發生率比較 兩組腹瀉、白細胞減少、骨髓抑制、神經病變發生率比較差異無統計學意義，見表3。

表3 兩組毒副反應發生率比較[n（%）]

3 討論

結腸癌多發于中老年人群，發病較為隱匿，早期癥狀無特異性，因此，通常出現漏診、誤診，患者確診時，多已處于中晚期，單純的手術已無法根治結腸癌，預后較差[5]。FOLFOX 化療方案是使用氟尿嘧啶、奧沙利鉑、亞葉酸鈣3 種藥物聯合治療，其中奧沙利鉑可產生烷化物，與DNA 鏈發生共價結合，從而影響癌細胞的DNA 合成復制，促使細胞死亡[6]。氟尿嘧啶對胸腺嘧啶核苷酸合成酶（TS酶）有較強的抑制作用，能抑制癌細胞DNA 的復制，進而阻止腫瘤細胞增殖[7]。亞葉酸鈣對TS 酶有較強的抑制作用，可抑制DNA合成，對治療結腸癌、直腸癌有很好的效果[8]。但FOLFOX化療方案在臨床治療中會發生嘔吐、惡心等胃腸道不良反應，劑量加大時還會出現神經毒素反應，不利于患者預后。

本研究結果顯示，治療后，兩組CD3+、CD4+、CD8+水平均高于治療前，且觀察組高于對照組；兩組患者VEGF 水平均低于治療前，且觀察組低于對照組；兩組毒副反應發生率均較低，表明貝伐單抗靶向聯合FOLFOX化療方案可有效提升治療效果，并提升患者免疫能力。分析其原因為，VEGF具有高度特異性，能與腫瘤血管內皮表面受體特異性結合，改變細胞外基質，調節腫瘤血管的形成，為腫瘤組織擴散提供必要的營養物質。而貝伐單抗可與VEGF結合，阻止其與內皮細胞表面受體結合，從而抑制腫瘤新生血管的形成并導致腫瘤組織供血不足，使其因缺血、缺氧而壞死，由此阻止腫瘤生長[9]。貝伐單抗的主要不良反應，如心力衰竭、貧血等，可得到有效控制，與FOLFOX化療方案聯合時不會增加患者毒副作用，且該藥物能使化療藥物對腫瘤組織的持續作用加強，減輕腫瘤對患者免疫細胞的損害，繼而提升機體抗腫瘤能力。

綜上所述，貝伐單抗靶向聯合FOLFOX化療方案可提高結腸癌患者免疫功能，改善VEGF水平，促進疾病轉歸，且安全性較高，值得臨床推廣。