高密閉固體制劑生產車間的設計分析

邵鋮祎

（常州千紅生化制藥股份有限公司，江蘇 常州 213125）

0 引言

近年來，隨著國家藥品集中采購政策的落實，創新藥成為國內制藥企業發展的新方向。根據國家藥品監督管理局藥審中心公布的《年度藥品審評報告》，抗腫瘤藥是近三年新藥研究的第一熱點。抗腫瘤藥因為較高的活性和相對毒性，在生產車間的設計時需要特殊的考慮。筆者在參與本公司進行的抗腫瘤創新藥制劑車間設計時，發現國內的參考資料很少。在此，把參與設計的實踐經驗簡述如下，供業界參考。

1 設計依據

1.1 法律法規和指南

抗腫瘤藥中大多數因為活性和相對毒性需要進行特殊的控制，本文主要從環境職業安全（EHS）角度考慮，受到篇幅限制，又以其中的職業安全為主簡述。

根據《中華人民共和國職業病防治法》第十四條要求用人單位“嚴格遵守國家職業衛生標準，落實職業病預防措施”。目前我國執行的《中華人民共和國國家職業衛生標準》中提出了1個重要的概念“職業接觸限值”（occupational exposure limits，OELs），并給出了確定該數值的指南[1]。OELs是指化學物質的容許接觸水平，當勞動者在生產等職業活動過程中長期、反復接觸后，對絕大多數接觸者的健康仍然不引起有害作用[2]。OELs在設計中至關重要，確定該數值的方法可以通過查詢、計算兩種方法。查詢法適用于通用的溶劑、物質等，在國內外的查詢途徑可參看文獻[2]以及數據庫：美國勞工部職業健康安全局發布的“Permissible Exposure Limits – Annotated Tables”，英 國 健康與安全執行局公布的“EH40/2005 Workplace Exposure Limits”。

對于創新藥來說，若生產工藝中使用到常規溶劑，可從上述文獻或數據庫中尋找到OELs，而新化合物本身沒有已知的OELs，需要進行計算。目前的計算，可以按照如下方法進行（參考ICH Q3C 附錄3[3]）。

首先計算每日容許攝入量（permitted daily exposure，PDE），與另外一個英文縮寫ADE（acceptable daily exposure）概念相同，公式如下：

式中：NO[A]EL為最大無[毒性]反應劑量（no observable [adverse]effect level），可以從文獻或者實驗中獲得；WA為質量調整系數（weight adjustment），根據數據來源進行重量的調整，通常人類體重按照50 kg或60 kg計算，本次采用60 kg；F1為種間差異不確定因子，本次項目中的毒理學數據來源于猴、大鼠、小鼠，F1數值分別取3、5、12；F2為人類種內差異，ICH規定取10；F3為短期暴露時間推算時的不確定因子，本次項目中，A項目對猴的研究不滿2年，F3=10，B、C、D項目中的大鼠和小鼠屬于嚙齒動物，持續進行了3個月的研究，F3=5；F4為嚴重毒性的不確定因子，當嚴重毒性產生時需要使用，如非基因毒性的致癌性、神經毒性或致畸性，在本項目的研究中，未發現嚴重毒性，因此F4=1；F5為沒有NO[A]EL數據而僅有LO[A]EL（最小可見損害作用水平lowest observed [adverse]effect level）數據時的不確定因子，使用 NO[A]EL，F5=1；使用 LO[A]EL，F5=10。

計算出PDE值后，接下來可以計算OEL值。

式中：V為員工呼吸的空氣量，按照8 h呼吸10 m3計算。

1.2 本次車間設計等級

本次設計的車間涉及多個品種的創新藥物中試和生產，根據現有品種毒理學數據，應用上述方法對本項目涉及的產品進行計算如表1所示。

表1 本項目涉及的產品計算表舉例

由表1可知，規劃的4個產品的OELs值最小為 1 μg/m3（藥品 C），藥品 C 中小于 50 μm（大于此粒徑的容易沉降）占比為20%，因此按照吸入比例為20% 計算，OELs為5 μg/m3。根據通行的OEB分類標準分為第4級（毒性）。由此，確定本項目需要采用高密閉設計（containment design），但對于整個工藝過程，由于物料處理量、工藝時間、產塵量都有所不同，還需要逐個步驟進行分析。

2 工藝流程評估

2.1 基于風險分析的流程評估

本次設計參照了《密閉系統—設計指南》的風險分析流程，首先對暴露風險（exposure potential， EP）進行評估，然后通過EP和OELs的矩陣，確定密閉策略（containment strategy， CS）的實施方式[4]。

首先，對生產工藝各個工序的物料處理量、物料發塵量、工藝持續時間進行分析，前兩者依據為表2和表3，工藝持續時間以30 min為界限，≤30 min為短，＞30 min為長。通過三個維度的風險分析，得到表4中不同暴露風險等級的評估匯總表，分成EP1、EP2、EP3、EP4共4個等級。

表2 物料處理量

表3 物料發塵量

表4 暴露風險評估表

2.2 分析實例

根據上述風險評估的方法，以下按照產品C為例（OELs值最小的產品），對整個生產流程進行評估，如表5所示。

表5 產品C的生產流程評估示例

在《密閉系統—設計指南》一書中，密閉策略的制定非常超前，其中關于“全自動的密閉操作”至今在工業界依然應用有限，因此在目前實踐中，大多參照英國Extract Technology公司的金字塔決策矩陣進行決策，具體可分為CS1～CS5共五個等級，決策矩陣如表6所示，密閉策略對應的內容如表7所示。

表6 根據OELs和EP得出的密閉策略決策矩陣

表7 密閉策略等級及內容

按產品C的生產流程，根據上述評估和決策內 容，可以得到具體的密閉策略如表8所示。

表8 產品C的生產流程對應的密閉策略

3 設備選型和車間平面布置

對于高密閉生產車間的設計，首先考慮的是設備層面的密閉，作為“主要密閉”（primary containment）層級的設計，上述對于生產流程的分析已經得出了方案；其次考慮的是車間層面的密閉，作為“次級密閉”（secondary containment）層級的設計，下面進行敘述，這兩層設計是由內向外的關系[5]。

3.1 設備選型

3.1.1 物料周轉方式

選擇設備之前需要先確定物料周轉方式，不同的密閉閥門材質、重量與提升機、料斗的選擇密切相關，從而會影響設備布局。隨著技術的發展，不同材料的密閉閥門面世，使設計有了更多選擇，如表9所示。本項目采用的為分體式抽拉閥，主要是因為其較輕的重量適用于本次較低的批物料處理量。

表9 不同形式的高密閉閥門對比表

3.1.2 設備的選擇要點

對于各步驟的設備，上文表9中已經給出相應的策略。以下以濕法制粒線和膠囊稱重機為例，簡述設備的選擇要點。

濕法制粒線通常由濕法制粒機、流化床、干整粒機及相應的輔機組成，本次密閉策略為CS4等級。物料通過高密閉閥門傳輸至濕法制粒機后，工藝過程開始。為平衡氣壓，濕法制粒機頂部會有一個呼吸口，在密閉設計中，這個呼吸口會連接排風裝置，以控制粉塵的外泄。流化床內部本身由風機帶動形成負壓，物料在流化床負壓作用下，由濕法制粒機通過濕整粒機整粒后直接密閉進入流化床。物料的干燥狀態可以通過連續袋取樣或者在線分析技術（PAT）實現。干燥后的物料通過真空進入緩沖料倉后，通過干整粒機整粒進入顆粒料斗/桶/袋，后者通過高密閉閥門在完成接料后與系統斷開連接。整個系統所涉及三個設備：濕法制粒機、流化床、干整粒機，都具有負壓風機或真空系統，而這些系統攔截活性物質主要通過具有袋進袋出（bag in/bag out， BIBO）功能的過濾裝置，這些過濾裝置在更換過濾器時，可以將原來受到污染的過濾器密閉保存起來，并裝入新的過濾器。這三個設備同樣具有在位清洗系統（WIP），配備的噴淋球可以將所有粘有粉塵的表面潤濕，進行簡單的清洗。

膠囊稱重機的處理對象是已經充填好的膠囊，本次密閉策略為CS3等級。膠囊稱重機上端進料，稱重后由下端出料，整個設備由一個帶手套的防護罩與操作環境隔離。防護罩采用室內進風，筒式過濾器排風的方式進行氣流控制。該設備的清潔，以表面擦拭、拆卸清洗為主。可見，相比較濕法制粒線，膠囊稱重機的風險等級較低，因此防護要求有所降低，體現了風險管理的理念。

3.2 車間平面布置

對于高密閉固體制劑車間，作為“次級密閉”的層級，一方面需要確保人、物、廢棄物的順利流通，另一方面還需要在緊急情況下起到第二級屏障的作用。本次方案布置如圖1所示，潔凈室的壓差梯度從潔凈走廊→人員/物料通道（氣鎖）→功能間→設備隔離/屏蔽區域。這樣人員、物料可以通過正常的凈化措施進出潔凈區，當設備的隔離/屏蔽功能異常時，物料的擴散也限制于功能間及對應的空調機組，可以緩沖進行泄漏處理（比如對房間、空調的高效過濾器進行無害化處理）。

圖1 車間中各功能間的平面布置示意圖

車間布置過程中，對于人員的防護裝備也需要提前考慮。本次項目中，進行物料操作的人員著裝為潔凈服、N95呼吸口罩、護目鏡；在功能間毗鄰的人員通道中，放置呼吸面罩（緊急情況下使用）；在人員退出潔凈區的通道上，設置霧淋室進行表面清潔。

3.3 密閉性評估方法

以上對于工藝各步驟或車間的密閉策略，都可以按照《ISPE 良好操作指南：評估制藥設備的微粒隔離性能》[6]等規范進行。采用乳糖等模擬藥物生產過程，在人員的呼吸區域進行空氣取樣，或對設備表面、人體衣服表面進行取樣，從而確定設備、車間的密閉程度是否已經達到預期。

4 結語

本次高密閉固體制劑車間的設計，在國內外法規和技術規范的指導下，首先確定了車間物料、產品的職業接觸限值（OELs），在此基礎上引入了國際通行的暴露風險（EP）水平分析，進而對不同的工序應用不同等級的密閉策略（CS）。在設備作為“主要密閉”的防護基礎上，制定了車間作為“次級密閉”的防護邏輯，從而使得整個高密閉車間的設計更加系統。相信新車間的落成和投入使用，會給本公司源源不斷的創新藥研究奠定堅實的基礎，也希望業界能廣泛交流，促進新理念的應用和推廣。